Tu esti doctorul tau

Blog despre mutatiile genei MTHFR, metilare si nutrigenomica

Diagnostic

Preturi analize recomandate in mutatiile MTHFR

Posted

Un articol legat de posibilitatile de testare in Romania pe partea de markeri de metilare, masurarea concentratiei serice de nutrienti si de cofactori.

Precizez ca acest articol este bazat pe informatiile disponibile pe website-urile laboratoarelor, in 1 aprilie 2018. Intrucat preturile afisate pot varia in timp, rog cititorii sa verifice preturile pentru testele de interes la momentul respectiv. De asemenea, precizez ca aceste liste nu sunt complete, nu includ toate laboratoarele din tara si pot include erori de transcriere a testelor si/sau preturilor. Aceste liste sunt strict orientative.

Markeri expresie mutatii MTHFR si markeri de metilare

Dupa cum am detaliat in articolele despre mutatiile MTHFR, si anume Mutatia MTHFR de tip C677T , Homocisteina si  Expresia genetica,  pentru monitorizarea expresiei genetice a mutatiilor MTHFR se pot face multiple teste de laborator, pe care le detaliez mai jos.

Preturile sunt afisate in lei. Preturile minime au *.

 Test/Laborator Synlab Bioclinica Medlife Medcenter Synevo Regina Maria
Hemograma 19* 19* 25 23 31  38
Frotiu sanguin 22*  25 22 29 36
Folati serici 40* 42 45 43 43 82
Folat eritrocitar 60* 83
Homocisteina serica 95* 110 140 175 154 176
Histamina serica 165 140* 295 135
Metionina serica 175*
SAM plasmatic 150*

Atasez aici o diagrama cu ciclul metilarii, pentru o vizualizare a acestor nutrienti.

Cofactori ciclul metilarii

In cazul in care primul set de teste de mai sus arata o functionare deficitara a ciclului metilarii, se poate face suplimentar si verificarea concentratiei de cofactori.

Preturile sunt afisate in lei. Preturile minime au *.

Test/Laborator Synlab Bioclinica Medlife Medcenter Synevo Regina Maria
Magneziu seric 9* 10 14 10 11
Magneziu eritrocitar 20* 30
Zinc seric 50* 51 90
Zinc eritrocitar 50*
B2 (Riboflavina) 150 98* 265 193 170 198
B3 (Niacin) 340* 395
B6 (Piridoxina) 150 102* 230 193 160
B12 serica 35* 38 50 45 61
Holotranscobalamina 85* 99 363
Acid metilmalonic urinar 250 199* 326 385
Acid metilmalonic seric 250 199* 175 326

Testare mutatii genetice MTHFR (LISTA NU ESTE COMPLETA, ESTE DOAR ORIENTATIVA):

Laborator PRET AMBELE MUTATII
SYNLAB 270 LEI
MEDLIFE 273 LEI
SYNEVO 293 LEI
MEDCENTER 330 LEI
GRAAL MEDICAL 350 LEI
REGINA MARIA 363 LEI

Multa sanatate,
Iosefina

Expresia genetica

Posted

expresia geneticaAcest articol este un articol destul de tehnic, cu multi termeni de genetica, asa incat voi face intai o descriere a acestor termeni medicali, urmand apoi in a detalia continutul propriu zis al acestui articol.

Definitii termeni

Genotip

Genotipul include informatia genetica a unei celule, organism sau individ, reprezintand totalitatea informatiei genetice existente intr-o celula diploida. 

Genotipul se stabileste in momentul fecundarii ovulului de catre spermatozoid si constituie zestrea genetica a oului (zigotului) nou format, prin contributia genetica mostenita de la celor doi parinti. 

Conform Dex, GENOTIP, genotipuri, este constitutia ereditara a unui organism reprezentata de totalitatea fondului de gene prezent in genomul sau. (Ref 1)

Fenotip

Genotipul mostenit impreuna cu factorii ambientali  contribuie la fenotipul (Ref 2) unui individ. Fenotipul rezulta din exprimarea variantelor genetice ale organismului sub influenta factorilor de mediu.(Ref3)

Fenotipul reprezinta totalitatea caracterelor morfologice, functionale, biochimice si psihice ale unui organism, reprezentand rezultatul observabil manifest al interactiunii dintre fondul genetic individual si complexul factorial extern (totalitatea factorilor externi care ar putea influenta evolutia unui individ). Genotip + Mediu = Fenotip (Ref 4)

Variante genetice si expresia genetica

Intrucat expresia unei gene este dependenta de factorii de mediu, ne putem astepta la rezultate variabile pentru proteinele cu functie enzimatica.

Etapele de diagnostic pe acest protocol de lucru sunt:

  1. Prin panelul de teste genetice se evidentiaza prezenta mutatiilor genetice (MTHFR, COMT, PAI-1 etc)
  2. Prin testele de activitate functionala se verifica functia enzimatica a enzimei ce prezinta mutatiile de trombofilie, testate la primul pas.

Verificarea prezentei mutatiilor genetice eu consider ca este doar primul pas, acestea trebuie verificate ulterior pentru a vedea efectul lor biologic, metabolic.

Al doilea pas, evaluarea activitatii functionale a proteinei respective, completeaza diagnosticul genetic si aduce informatii la momentul prezent despre cum functioneaza calea metabolica respectiva ca intreg.

In acest fel, se poate administra un tratament corect, personalizat si adaptat pentru persoana respectiva, NU PE BAZA MUTATIILOR GENETICE, CAT PE BAZA EXPRIMARII LOR FENOTIPICE.

Voi detalia functia functia enzimei MTHFR (metil tetra hidrofolat reductaza).

PAI-1

PAI-1 este o proteina codificata de gena SERPIN1, este principala componenta a sistemului plasminogen, care este upregulat in inflamatie si cancer. Rolul fiziologic al PAI-1 este de principal inhibitor endogen al activatorului de plasminogenul tisular (tPA). (Ref 5)

Se cunosc doua tipuri de mutatii: PAI-1 4G/5G (insertie deletie) si PAI-1 844 AG.

Prezenta variantelor alelice de tip 4G in forma homozigota poate conduce la aparitia in circulatie de pana la 6 ori valoarea normala a concentratiei/activitatii PAI-1 (Ref 6, 7) iar in forma heterozigota a unei PAI-1 cu activitate de pana la 3 ori fata de normal.

Consider ca este oportuna testarea la persoanele purtatoare de mutatii PAI-1 si a activitatii PAI plasmatice, pentru a avea un tablou de diagnostic complet, SI de genotip SI de fenotip pentru enzima PAI-1.

In acest context de evaluare atat a prezentei mutatiei, cat si a efectului biologic pentru respectiva mutatie, nu exista indicatie de tratament la persoanele cu mutatie PAI-1 4G care au activitate PAI-1 plasmatica nedetectabila.

Laborator

Activitatea enzimei PAI-1 se poate testa in Romania in prezent la laboratoarele:

  • Synlab: 1344  PAI 1 – inhibitorul activatorului de plasminogen1(PAI)*
  • Synevo: Inhibitorul Activatorului Plasminogenului Pai – Activitate

Concentratia de antigen PAI se poate testa la:

  • Regina Maria: Inhibitorul Activatorului Plasminogenului Pai/ Antigen
Factori care influenteaza expresia genetica a genei PAI-1

Dintre factorii care influenteaza expresia PAI-1 mentionez:

  • inhibitia exercitata de SIRT1 (Ref 8): supraexpresia SIRT1 a dus la reversia expresia PAI-1 crescute in celulele senescente HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) si SIRT1 este capabil sa se lege de promoterul PAI-1 si sa modifice epigenetic promoterul.
  • factori de transcriptie, de ex. Kruppel-Like Factors (KLF) (Ref 9):
    • KLF2 are o expresie crescuta in endoteliul vascular si are efect antiinflamator si antitrombotic prin:
      • inhibarea expresia PAI-1
      • stimularea expresiei eNOS si Trombomodulin.
    • stimularea expresiei PAI-1 de catre LDL oxidat (Ref 9) prin suprimare a expresiei KLF2 la nivel endotelial, prin inducerea DNMT1 si stimularea legarii MeCP2, care este un represor epigenetic de promoterul KLF2 si astfel de crestere a expresiei PAI-1.
  • inhibitia data de medicamente, cum este acidul valproic (Ref 10)
  • PAI-1 este reactant de faza acuta (Ref 11) si astfel expresia lui creste ca raspuns in situatiile cu:
    • citokine proinflamatorii
    • factori de crestere
    • angiotensina II
    • hipoxie.
  • lipoproteinele si glucoza cresc expresia PAI-1 (Ref 11), inclusiv sindromul metabolic
  • INSULINA este cel mai important factor care moduleaza activitatea PAI-1, impreuna cu varsta si stilul de viata (Ref 12), PAI-1 este crescut la pacientii cu obezitate si rezistenta la insulina
  • exista si variatie circadiana a PAI-1, cu concentratie maxima dimineata si minima seara (Ref 13).

MTHFR

Enzima MTHFR este codificata de gena cu acelasi nume si are rolul de a cataliza doua reactii:

  • reactia forward cu sinteza de metilfolat (5metil tetra hidro folat) din 5,10 metilen tetra hidro folat, in prezenta cofactorilor B2 si B3
  • reactia backward cu sinteza de BH4.

Functia enzimei MTHFR pe reactia forward este influentata de urmatorii factori de mediu:

  • factori cu rol stimulator: acizii grasi omega 3 si aport scazut de metionina (aminoacid din carne)
  • factori cu rol inhibitor: acid folic, dihidrofolat, SAM, radicali liberi de oxigen, sulfasalazin, fenitoin, cell danger response.

Expresia genetica pentru genotipul MTHFR poate sa fie scazuta prin mecanismele:

  • administrare de acid folic sau
  • carenta nutritionala de B2 si B3 (cofactori).

Expresia genetica pentru genotipul MTHFR poate sa fie stimulata cu cresterea sintezei proprii de metilfolat prin mecanismele:

  • aport de acizi grasi esentiali omega 3 – recomand uleiul de peste arctic Eqology
  • scaderea aportului de metionina (aminoacid din carne)
  • evitarea completa a acidului folic
  • evitare medicamente ce scad suplimentar nivelul folatilor: sulfasalazin, antiepileptice, etc.

Deci, verificarea punctuala strict a prezentei mutatiei MTHFR 677, fara evaluarea complexa a tuturor factorilor de mediu ce influenteaza calea metabolica unde participa enzima MTHFR (ciclul folatilor) este doar primul pas intr-un diagnostic complet si complex.

Este o abordare incompleta si superficiala sa se faca :

  • diagnostic genetic de identificare a mutatiilor SNP (ex. MTHFR 677) urmat de tratament de suplimentare cu folati
  • FARA evaluarea complexa a caii metabolice si
  • FARA verificarea EXPRESIEI GENETICE.

Ca analize de laborator indicate in monitorizarea mutatiei MTHFR 677 se pot face testele de mai jos, si nu numai:

  1. Concentratia serica de folati serici 
    • test nespecific pentru metilfolat intrucat testul sumeaza toate tipurile de folat seric (acid folic seric nemetabolizat UMFA, metilfolat, acid folinic, tetra-hidro-folat etc). Este bine sa fie facut pre-conceptional, intrucat se recomanda un tratament de suplimentare cu folat cu cel putin 3luni pre-conceptie si se foloseste acest test pentru a verifica tratamentul.
    • exemple de laboratoare (lista nu este completa): Synlab, Bioclinica, Synevo, Medcenter, Medlife.
  2. Concentratia de folat eritrocitar 
    • arata statusul concentratiei de folat intracelular, mult mai relevant si specific decat cel seric, arata concentratia de metilfolat intracelular.
    • exemple de laboratoare: Synlab, Bioclinica.
  3. Concentratia serica de homocisteina
    • trebuie repetata regulat pentru a o mentine in jur de intervalul optim 6-7 micromol/L.
    • exemple de laboratoare pentru homocisteina serica: Synlab,  Synevo, Medcenter.
  4. Hemograma cu urmarirea indicilor eritrocitari : hemoglobina, hematocrit pentru a verifica o eventuala anemie; VEM (volumul eritrocitar mediu), numar plachete (trombocite)
  5. Concentratia de acizi grasi omega 3 si raportul intre acizii grasi omega 6 si omega 3 – EQ Omega 3 Test Kit.

Referinte

  1. https://dexonline.net/definitie-genotip
  2. https://ro.wikipedia.org/wiki/Fenotip
  3. https://ro.wikipedia.org/wiki/Exprimare_genic%C4%83
  4. https://graduo.ro/cursuri/psihologie/psihogenetica-376037
  5. http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/76/14/4149.full.pdf
  6. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10192/pdf
  7. http://www.jbc.org/content/268/15/10739.abstract?
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4331759/
  9. http://atvb.ahajournals.org/content/atvbaha/33/8/1936.full.pdf
  10. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0107582
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712849/
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17645584/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3133814/

Homocisteina

Posted

homocisteina

Homocisteina

Acest articol este dedicat cresterii patologice a nivelului seric de homocisteina (hiperhomocisteinemia), punctand si caile metabolice de reglare a concentratiei serice, tinand cont in special de mutatiile genetice ale genelor MTHFR, CBS si BHMT, de riscurile clinice si de abordarea terapeutica din perspectiva nutrigenomica.

Diagnostic de laborator

Intervalul de referinta

Intervalul de normalitate pentru homocisteina serica pentru majoritatea laboratoarelor prezentat pe buletinele de rezultate medicale in general este mai mic de 10-12 µmol/L (1).

In functie de varsta si sex, intervalul de normalitate este aproximativ (2):

  • varsta 0-30 ani: 4.6-8.1 µmol/L
  • varsta 30-59 ani: 6.3-11.2 µmol/L (sex masculin)
  • varsta 30-59 ani: 4-5-7.9 µmol/L (sex feminin)
  • varsta >59 years: 5.8-11.9 µmol/L

Intervalul optim pentru homocisteina este 6 – 7 µmol/L, desi sunt unii medici care prefera un interval putin mai larg de 5.5 – 7 µmol/L (3).

Intervalele de risc

Clasificarea nivelului homocisteinei serice in functie de gravitate include, (desi aceste valori personal le consider foarte mari, in lumina studiilor clinice care asociaza valori peste 11 µmol/L cu fenomene vasculare) (1):

  • Nivel moderat de risc 15-30 µmol/L
  • Nivel intermediar de risc 30-100 µmol/L
  • Nivel sever de risc >100 µmol/L.

Cauze ale cresterii nivelului de homocisteina serica

Homocisteina este pozitionata metabolic la intersectia a trei cicluri importante, respectiv ciclul folatului, ciclul transsulfurarii si ciclul metilarii, putand astfel sa fie directionata inspre trei cai metabolice, in functie de necesitati (4). Cresteri ale nivelului de homocisteina serica apar in mutatiile genelor enzimelor din cele trei cicluri metabolice, precum si in interferente chimice:

  • A. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin MTR/MTRR/MTHFR
  • B. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin BHMT
  • C. Mutatii care afecteaza degradarea homocisteinei prin CBS (calea transsulfurarii)
  • D. Cresteri ale concentratiei de homocisteina prin interferente medicamentoase.

A. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin MTR/MTRR/MTHFR

Conversia homocisteinei (the bad guy) in metionina (the good guy) are loc in ciclul metilarii prin cele doua cai: calea lunga a ciclului metilarii (cu enzimele MTR/MTRR) si cea scurta (cu enzima BHMT).

homocisteina cicluriFoto – Cele 3 cicluri ale homocisteinei (5)

Calea lunga a ciclului metilarii foloseste urmatoarele enzime si cofactori:

  • enzima MTR (Metionin Sintaza) (6)
  • enzima MTRR ( Metionin Sintaza Reductaza) cu rol in mentinerea activa a enzimei MTR(7)
  • metilcobalamina (vitamina metilB12)
  • metilfolat (5 metil-THF) sintetizat de enzima MTHFR in ciclul folatului.

Produsii acestei reactii sunt:

  • Metionina  (care sustine in ciclul metilarii mai departe sinteza de SAM, adenozina, creatina)
  • THF (care este recirculat in ciclul folatului, participa la sinteza de purine si de metilfolat ).

Aceasta este calea principala de metabolizare a homocisteinei, unde daca factorii enumerati prezinta modificari functionale efectul va fi acumularea de homocisteina si cresterea nivelului seric peste limita normala (hiperhomocisteinemia).

Disfunctionalitatea acestei cai metabolice poate apare in prezenta de mutatii ale oricarei gene/enzime implicate:

A1. Prezenta mutatiei MTHFR C677T

Enzima MTHFR catalizeaza reactia de conversie a 5.10 metilen THF in 5 metil THF (metilfolat) necesitand prezenta vitaminei B2 si NAD drept cofactori obligatorii.

Cea mai cunoscuta este mutatia MTHFR C677T (unde mutatia homozigota 677 +/+ este mai grava decat cea heterozigota +/-), care duce la scaderea concentratiei serice de metilfolat  si acumulare de homocisteina prin deficit de cofactor.

In aceasta situatie, pentru a face bypass si a compensa defectul genetic/metabolic se suplimenteaza direct cu metilfolat .

Suplimentarea cu acid folic este contraindicata, deoarece acesta:

  • inhiba suplimentar enzima MTHFR, care este oricum deficienta functional datorita mutatiei 677 (8)
  • trebuie transformat in mai multe etape enzimatice in metilfolat , ultima etapa fiind cea catalizata de MTHFR, care are o eficienta redusa la 60% pentru varianta heterozigota si 30% pentru homozigota.


Foto – Mutatia MTHFR 677  (9)

A2. Prezenta de mutatii ale genei MTR

Enzima MTR sau Metionin Sintaza necesita drept cofactori vitamina B12 reciclata (metilcobalamina) si Zinc (Zn2+) pentru a cataliza reactia de conversie a homocisteinei in metionina.

Deficitul de vitamina B12 va avea acelasi efect ca si mutatia genei MTR, cresterea homocisteinemiei serice.

Mutatiile MTR de tip MTR A2756G au ca efect up-regularea enzimei MTR, cu consum rapid de metilfolat si metil-B12 si consecutiv, paradoxal, acumulare de homocisteina prin deficit de cofactori.

Pentru a sustine conversia excesului de homocisteina in metionina in aceasta situatie se suplimenteaza cu :

Enzima MTR poate avea o activitate diminuata si prin inhibitia data de alcool (10), ceea ce duce la scaderea SAM, cresterea SAH si cresterea homocisteinemiei.

MTR A2756G

Foto – Mutatia MTR (5)

A3. Prezenta de mutatii ale genei MTRR

Enzima MTRR (Metionin Sintaza Reductaza) cu rol in mentinerea permanent activa a enzimei MTR.

Enzima MTRR necesita drept cofactor vitamina B2 (riboflavina) pentru a putea cataliza reactia de reciclare a vitaminei B12 (care este cofactor pentru enzima MTR/Metionin Sintaza). Deficienta de vitamina B2 va duce la scaderea activitatii enzimei MTRR.

Mutatiile MTRR de tip MTRR A66G de tip down-regulation vor duce la scaderea performantei enzimei MTRR, cu scaderea metil-B12, scaderea reciclarii metioninei din homocisteina, acumulare de homocisteina si scaderea eficientei ciclului metilarii cu scadere sinteza SAM si afectarea tuturor reactiilor de tip metil-transferaza ce necesita SAM.

Pentru a sustine conversia excesului de homocisteina in metionina in aceasta situatie se suplimenteaza cu metil-B12 sau adenozil-B12, in functie de toleranta la gruparile metil (status mutatii COMT).

MTRR

Foto -Mutatia MTRR (5)

B.Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin BHMT

Aceasta reactie de back-up este folosita in special cand reactia principala de conversie a homocisteinei in metionina nu are loc cu eficienta datorita mutatiilor MTHFR, MTR, MTRR sau prezentei inhibitorilor. bhmt

Foto – Mutatia BHMT (5)

Necesita pentru functionare prezenta unei enzime competente BHMT (Betain Homocistein Metil Transferaza) dependenta de zinc.

Reactia pe scurt este:

TMG (donor de metil) + Homocisteina (donor de hidrogen) => DMG (receptor de hidrogen) + Metionina (receptor de metil).

Enzima BHMT este prezenta insa numai in ficat si rinichi. (11)

Este stimulata de:

  • fosfatidilserina
  • fosfatidilcolina
  • TMG (tri-metil-glicina) inclus in suplimentul HomocysteX Plus
  • restrictia de metionina.

Este inhibata de:

  • DMG (di-metil-glicina)
  • stres.

Dezavantajele acestei cai metabolice este ca nu se genereaza molecule de SAM, creatina, ADN, ARN, precum in cazul caii metabolice prin MTR/MTRR.

De aceea, pentru a sustine organismul (in timp ce se foloseste aceasta cale pentru a indeparta excesul de homocisteina) se folosesc:

  • fosfatidilcolina (Optimal PC) si TMG – (pentru stimularea BHMT) – atentie insa la statusul COMT, intrucat fosfatidilcolina si TMG sunt donori de grupari metil.
  • metilfolat si acid folinic – (care ar fi produse in mod normal daca s-ar folosi calea lunga cu sinteza de THF).

C. Mutatii care afecteaza degradarea homocisteinei prin CBS (calea transsulfurarii)

Homocisteina poate fi degradata in celulele hepatice prin ciclul transsulfurarii, coordonata de enzima CBS (Cistation Beta Sintetaza), o enzima care scoate homocisteina din ciclul metilarii si o transforma in cistation, ce va fi apoi metabolizat in molecule ce contin sulf (taurina, sulfiti, glutation), alfa -ketoglutarat, amoniac.

Cand nivelul de homocisteina creste, organismul reactioneaza prin cresterea expresiei de CBS care va duce la directionarea crescuta a homocisteinei spre degradare in ciclul transsulfurarii cu sinteza crescuta de glutation principalul antioxidant al organismului), sulfiti si amoniac.

Atat mutatiile CBS de tip up-regulation, cat si cele de tip down-regulation sunt implicate in fenomene vasculare:

1.Up-regulation – mutatia CBS C699T cu activitate de pana la 10 ori normal, mutatia A360A etc:

CBS crescut

  • pierdere de homocisteina in ciclul transsulfurarii, cu homocisteina serica normala sau scazuta, cu deficienta de homocisteina care intra in ciclul metilarii, cu deficienta procesului de metilare, de sinteza de SAM, ADN, ARN etc
  • deficienta de BH4 ce predispune la disfunctie a eNOS (endothelial Nitric Oxid Sintaza) care va converti arginina in radicali liberi (superoxid and peroxinitrit) in loc de oxid
    nitric (cu rol ateroprotectiv vasodilator), ce predispun la hipertensiune si o stare inflamatorie cardiovasculara. Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.
  • cu exces de amoniac, exces alfa keto glutarat, exces de sulfit de hidrogen
  • cu exces de compusi pe baza de sulf si intoleranta la alimente ce contin sulf

2. Down-regulation

CBS scazut

  • acumularea de homocisteina in circulatie cu fenomene clinice descrise.
  • scaderea sintezei de cistation, glutation.

Foto – Mutatiile CBD cu up si down regulation (5)

D. Interferente medicamentoase

Recomand verificarea prezentei mutatiilor genelor citocromului P450 fata de medicamentele recomandate cu ajutorului tabelului Flockhart.

Medicamente care cresc homocisteina serica (2, 12):

  • anti-folatii (metotrexat, 5F-uracil)
  • anti-convulsivantele (Levodopa)
  • lipid-lowering (Fenofibrat, Bezafibrat)
  • anti-inflamatoare nesteroidiene AINS
  • Azaribin
  • Cafeina
  • Cholestiramin
  • Colestipol
  • Colchicina
  • Metformin
  • Niacin
  • Nitrous oxide
  • Pemetrexed
  • Fenitoin
  • Pirimetamina
  • Sulfasalazina

Persoanele care au mutatii ale genelor MTHFR, MTR, MTRR, BHMT, CBS, COMT trebuie sa fie foarte prudente in folosirea medicamentelor din lista de mai sus, pentru a nu potenta cresterea nivelului de homocisteina si a risca un eveniment trombotic.

Desi nu face strict parte din aceasta categorie, aportul prin dieta bogata in proteine animale este de asemenea implicat in cresterea homocisteinei serice.

Implicatiile clinice ale hiperhomocisteinemiei

Riscul de boala vasculara prin ateroscleroza

Homocisteina este un factor de risc independent pentru boala vasculara. 

Mecanismele prin care homocisteina promoveaza leziunea vasculara includ:

  • stimularea trombozei
  • consumul de oxid nitric
  • injurie endoteliala (13)
  • promovarea inflamatiei prin cresterea expresiei de mocule de adeziune vascualara VCAM1 si TNF alfa
  • creste oxidara proteinelor cu densitate mica LDL
  • activeaza trombocitele si stimleaza expresia CD40/CD40 ligand
  • CD40 stimuleaza eiberarea de interleukine pro-inflamatorii si chemokine CCL2
  • creste concentratia de factor tisular procoagulant
  • reduce activitatea antitrombinei III (14).

Nivelul crescut de homocisteina din circulatie este un factor de risc pentru boala coronariana fiind in acelasi timp si un factor de prognostic pentru bolnavii cu diagnostic de boala coronariana.

Studiul prospectiv efectuat de Nygård O et al (Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Haukeland University Hospital, Norway) intre 1991-1992 pe 587 de pacienti, cu boala coronariana confirmata angografic, a aratat ca exista o relatie direct proportionala intre nivelul de homocisteina din circulatie si mortalitate (15, 16).

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de deces (95CI%):

  • Homocisteina <9.0 este asociata cu risc de deces 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 9.0 – 14.9 este asociata cu risc de deces de 2.35 ori mai mare (0.92-6.03)
  • Homocisteina 15.0 – 19.9 este asociata cu risc de deces de 5.75 ori mai mare (2.05-16.01)
  • Homocisteina >20.0 este asociata cu risc de deces de 7.04 ori mai mare (2.23-22.4)

Hiperhomocisteinemia si mutatiile COMT

Riscul de a dezvolta o boala cardiovasculara este influentat atat de nivelul de homocisteina serica, precum si de statusul mutatiilor genei COMT (17).

Riscul de a dezvolta o boala vasculara prin hiperhomocisteinemie este potentat de mutatiile suplimentare ale genei COMT. Enzima COMT are efect catalitic in degradarea si inactivarea epinefrinei, norepinefrinei, dopaminei la nivel cerebral si vascular, iar mutatiilor genei COMT vor avea ca efect aparitia simptomelor asociate cu hipertensiunea arteriale, aritmii, tulburari de circulatie periferica.

Hiperhomocisteinemia inhiba direct enzima COMT, prin inhibitia formarii de homocisteina din SAH, astfel SAH se mentine crescut si inhiba COMT.

Daca la o homocisteina marita (care duce la inhibitie chimica a COMT) se adauga si o disfunctie COMT genetica sau dobandita, persoana va avea o functie restanta COMT mult diminuata, cumulul de factori de risc determinand un risc total marit pentru boli cardiovasculare.

Hiperhomocisteinemia este factor de risc pentru tromboza, deficienta activitatii COMT are efecte negative la nivel cardiovascular, iar cand ambele sunt prezente se potenteaza efectul metabolic si se ajunge la un dezechilibru metabolic major.

In studiul prospectiv “Functional COMT Val158Met Polymorphism, Risk of Acute Coronary Events and Serum Homocysteine: The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study”, au fost urmariti 792 de barbati finlandezi fara boala cardiaca la care s-a testat prezenta mutatiei COMT V158M, timp de o perioada 9.3 ani, in care 69 dintre ei au dezvoltat sindrom coronarian (18).

Rezultatele studiului arata:

  • Risc mic:               homocisteina < 11.3 & COMT normala: risc relativ = 1 (baza de comparatie)
  • Risc mediu:          homocistena > 11.3 & COMT nomala: risc relativ: 1.15 ori mai mare
  • Risc inalt:             homocisteina < 11.3 & COMT homozigot: risc relativ =1.42 ori mai mare
  • Risc foarte inalt: homocisteina > 11.3 & COMT homozigot: risc relativ = 2.6 ori mai mare

Astfel, cunoasterea statusului mutatiilor COMT este necesara atat la persoanele cu homocisteina marita, cat si la cei care au deja antecedente personale patologice de boala cardiaca.

Riscul de accident vascular cerebral

Hiperhomocisteinemia este in acelasi timp si un factor de risc pentru aparitia accidentului vascular cerebral.

Studiul prospectiv efectuat de Iso H et al (Department of Public Health Medicine, Institute of Community Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken 305-8575, Japan) intre 1984 si 1995 si 1989 si 1995, pe 11.846 de participanti intre 40 si 85 ani a evidentiat urmatoarele riscuri (19):

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul TOTAL de accident vascular cerebral (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.09 ori mai mare (0.58–2.02)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.13 ori mai mare(0.57–2.26)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 2.99 ori mai mare (1.51–5.93)

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de accident vascular cerebral ISCHEMIC (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.36 ori mai mare (0.60–3.09)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.45 ori mai mare (0.60–3.49)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 3.89 ori mai mare(1.60–9.46)

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de accident vascular cerebral INFARCTE LACUNARE (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.19 ori mai mare (0.49–2.88)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.04 ori mai mare(0.39–2.80)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 3.36 ori mai mare (1.27–8.90)

Riscul de tromboza in sarcina

Intrucat hiperhomocisteinemia este factor de risc independent de tromboza, se adauga riscului dat de sarcina in sine. In plus, pot exista si alti factori de risc pentru tromboza:

  • factori generali: sedentarism, fumat, obezitate, hipercolesterolemie, imobilizare prelungita
  • factori ereditari frecventi: trombofiliile ereditare (Factor Leiden, Factor VHR2, Factor II G20210A, MTHFR C677T, PAI-1 4G/5G, Factor XIII Val34Leu, deficienta de ATIII, Proteina C, proteina S)
  • factori ereditari rari: anomalii Factor VII, XII, crestere Factor VIII, IX, XI, deficienta cofactor II heparina, de trombomodulin, anomalii plasminogen
  • factori dobanditi: diabet zaharat, ateroscleroza, sindroame de hipervascozitate, sindrom antifosfolipidic, administrare de anticonceptionale orale etc.

Nivelul de homocisteina serica trebuie verificat in sarcina mai ales la cele cu mutatii ale genelor implicate in metabolismul homocisteinei: MTHFR, CBS, BHMT, COMT.

S-au observat cresteri ale homocisteinei serice la gravidele cu complicatii incluzand preeclampsia (hipertensiune in sarcina ce poate avea consecinte grave), abruptio placentae (placenta se detaseaza de uter), pierderi repetate de sarcini, restrictie de crestere intrauterina (20).

De asemenea, hiperhomocisteinemia este observata mai frecvent la femeile care au sarcini cu defecte de tub neural (spina bifida, anencefalie), 20% din femeile ce au un copil cu defect de tub neural au defecte in metabolismul homocisteinei (20).

Atitudine terapeutica

Petru o atitudinea terapeutica complexa se trateaza pacientul, nu mutatia sau mutatiile genetice pe care pacientul le prezinta.

Se iau in considerare toate caile metabolice prezentate anterior, pentru aceasta este nevoie de maparea genetica complexa oferita de ancestry.com/dna (sau alt test asemanator), precum si de rezultatele analizelor de laborator.

Dieta si stil de viata

  1. Se recomanda dieta saraca in metionina / proteine de origine animala pentrua nu supraincarca ciclul metilarii si a creste homocisteina suplimentar
  2. Se prefera surse de proteina vegetala mai saraca in metionina – fasole, linte si alte leguminoase din fam lor; seminte, nuci, alge marine, ciuperci etc
  3. Se interzice consumul de alcool deoarece inhiba enzima MTR si creste direct homocisteinemia
  4. Se interzice consumul de cafea si de medicamente care duc la cresterea homocisteinemiei
  5. Se folosesc cat mai multe legume verzi crude neprocesate termic – salate, spanac, broccoli, asparag, gulie, castraveti, pentru aport crescut de folat natural
  6. Se adauga sfecla rosie cruda sub forma de suc proaspat (simplu sau cu morcov/mar/ghimbir) sau salata pentru aport de betaina care stimuleaza calea scurta a conversiei homocisteinei in metionina cu enzima BHMT.
  7. Se folosesc cat mai multe surse naturale de folat (legume verzi crude, fasole, citrice etc)
  8. Pentru mutatiile CBS cu up-regulation homozigote (CBS 699) se evita alimentele bogate in sulf (ceapa, usturoi, oua, brocoli, varza) si suplimentele ce contin sulf  (Glutation, N-Acetil Cisteina, Taurina)

Vitamine si suplimente

Ca linii generale de tratament, pentru compensarea metabolica (bypass) a mutatiilor genetice:

  1. se administreaza metilfolat (5-MTHFF) in cazul mutatiei MTHFR 677, in doze variabile, cu monitorizare permanenta :
    • nivelul seric de homocisteina (marker indirect de deficienta)
    • concentratia intraeritrocitara si serica de folat (marker direct)
  2. se administreaza vitamina B12 in cazul mutatiilor MTR:
  3. se administreaza metilfolat si metilcobalamina in cazul mutatiilor MTRR unde exista deficit de cofactori
  4. se administreaza fosfatidilserina si fosfatidilcolina
    • pentru stimularea enzimei BHMT, in cazul in care exista mutatii pe calea lunga a ciclului metilarii
    • pentru scaderea homocisteinemiei de la valorile periculoase catre un nivel optim
  5. dieta bogata in vitaminele:
    • B2 si B3 (pentru sustinerea functiei reziduale a enzimei MTHFR)
    • B6 (de tip P5P pentru sustinerea enzimei CBS)
    • B2, B12 si Zn2+  (pentru sustinerea enzimelor MTR/MTRR)
  6. interdictie de a lua acid folic, care va actiona competitiv:
    • cu metilfolat –ul pentru a actiona la nivel celular pe receptorii celulari
    • cu BH2 la nivelul enzimei DHPR la nivel hepatic care are rol de reducere pentru ambele molecule
  7. suplimentare cu acizi grasi esentiali Omega 3 EPA si DHA care stimuleaza functia enzimei MTHFR de a sintetiza metilfolat.

Ulei de peste Eqology

Eu folosesc si recomand uleiul de peste EQ Arctic Pure Oil produs de firma norvegiana Eqology. Pentru mai multe detalii legate de Omega 3, am scris articolul MTHFR si Omega 3.ulei de peste artic Eqology

Inainte si la sfarsitul unei cure de tratament cu ulei de peste se recomanda testarea raportului Omega 6:Omega 3 care ideal ar trebui sa fie 1:1.

Pentru a va crea cont de client pe site-ul firmei Eqology puteti folosi ID-ul meu 15295217 ca sponsor la acest link.

Bonusuri acordate membrilor echipei mele Eqology:

  •  informatii detaliate despre beneficiile consumului de Omega 3
  •  informatii detaliate despre beneficiile folosirii de vitamina K2
  •  informatii detaliate despre folosirea testelor Ratio Omega 6:Omega 3 EQ
  •  informatii detaliate in domeniul mutatiilor genei MTHFR si ciclul metilarii.

Persoanele interesate de achizitionarea acestui ulei de peste ma pot contacta si pe grupul de facebook Ulei de peste Eqology – Omega3.

Suport enzimatic

Aditional, se poate sustine functia enzimelor prin adaos de cofactori, stimularea eliminarii de substante toxice, diverse:

  1. Suplimentare cu carbune medicinal seara la culcare pentru a scadea incarcarea cu amoniac intestinal produs de flora bacteriana (atentie are ca efect advers constipatie)
  2. Suplimentare cu magneziu citrat pentru a preveni constipatia data de carbunele medicinal si a sustine functia enzimei COMT intrucat este cofactor
  3. Se administreaza probiotice de 2-3 ori pe zi pentru a echilibra flora intestinala normala
  4. Pentru mutatiile CBS cu up-regulation si sinteza crescuta de amoniac, se poate recurge la administrarea de ornitina/aspartat/citrulina pentru stimularea ciclului ureei si scaderea concentratiei de amoniac.
  5. Pentru mutatiile cu scaderea concentratiei de BH4 (CBS 699, MTHFR 1298) se administreaza supliment de BH4
  6. Suplimentare direct cu forma activa a vitamine B6 de tip P5P pentru a sustine enzima CBS in caz de mutatii CBS cu down regulation (NU vitamina B6 de tip clorhidrat, forma inactiva)
  7. suplimentare cu antioxidanti de gen SOD2

Managementul stresului

  1. Exercitiu fizic moderat
  2. Somn minim 8-9 ore.
  3. Evitarea stresului care aduce un plus suplimentar de hormoni de stres (epinefrina, norepinefrina).
  4. Tehnici de relaxare: muzicoterapie.
  5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice (Young Living) cu efect anxiolitic cel mai cunoscut este cel de lavanda  (21), (22), (23) ulei esential single de lavanda Lavander, Wild lavender sau combinatii Stress away, Gentle baby.

Pentru a comanda uleiuri esentiale Young Living si pentru inscrierea ca membru Young Living in echipa mea, puteti folosi link-ul cu ID-ul meu 11348301. 

Multa sanatate!
Iosefina

Referinte

  1. http://www.emedicinehealth.com/homocysteine/page4_em.htm
  2. http://emedicine.medscape.com/article/2085682-overview
  3. http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
  4. http://www.beyondmthfr.com/mthfr-and-homocysteine-part-i/
  5. sursa foto https://www.knowyourgenetics.com/media/pdf/Genetic%20Bypass.pdf
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTR
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/ge/MTRR
  8. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
  9. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  10. https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arcr351/25-35.htm
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9281325
  12. http://www.lifeextension.com/Magazine/2009/8/Is-Homocysteine-Making-You-Sick/Page-02
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14728038
  14. http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60636-8/fulltext?mobileUi=0
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9227928
  16. http://www.lifeextension.com/magazine/2006/6/report_doctors/page-01
  17. http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics.htm#COMT:  Catechol–O–Methyl Transferase and VDR:  Vitamin D Receptor
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1779620/
  19. http://circ.ahajournals.org/content/109/22/2766
  20. http://circ.ahajournals.org/content/111/19/e289#ref-7
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/

Trombofilie ereditara

Posted

Dupa o lunga absenta atat pe blog, cat si pe social media, revin cu un articol despre tipurile de trombofilie ereditara, cu descriere si diagnostic de laborator in Romania.

In aceasta perioada de mai bine de jumatate de an in care am lipsit din online, mi-am dedicat timpul si energia familiei mele. Imi cer scuze cititorilor si cititoarelor care mi-au scris pe blog sau pe facebook si au primit feedback intarziat sau deloc, am raspuns in masura resurselor destul de limitate.

Ca o nota personala referitoare la blog, desi am crezut ca nemaiscriind nimic, traficul va scadea pana la a fi inexistent, am avut placuta surpriza sa constat atat cresterea numarului de vizitatori, cat si a numarului de emailuri primite de la cititori, ceea ce ma face sa continui sa scriu si sa ofer (sper) informatii practice si de folos.

Cu acest articol revin cu o prezentare generala a tipurilor de trombofilie ereditara, axandu-ma in special pe cauzele cele mai frecvente din punct de vedere statistic.

Introducere

Trombofilia este o dezordine hematologica ereditara sau dobandita in care exista o tendinta de a forma trombi in interiorul vaselor de sange (tromboze) (1).

Cele trei mecanismele generale ale trombozei sunt:

  1. anomalii de pereter vascular
  2. tulburari ale fluxului sanguin
  3. anomalii ale constituentilor
    • plachete,
    • factori de coagulare,
    • componentele sistemului fibrinolitic.

Trombofiliile produc formarea trombozelor prin unul sau prin ambele mecanisme:

  1. facilitarea sintezei de factori de coagulare in cascada coagularii
  2. inhibarea functiei anticoagulante.

Tipuri de trombofilie ereditara 

Cauze frecvente de trombofilie ereditara

Din lista de mutatii testate frecvente in panelurile de trombofilie, tin sa precizez ca sunt recunoscute cu risc major doar cateva (Factor V Leiden, Factor II protrombina 20210, Deficienta de Antitrombina III), in timp ce restul sunt fie considerate cu risc minor, fie contestate ca avand vreun risc de tromboza.

Intrucat acestea sunt testele disponibile la noi, le-am mentionat pe fiecare, insa interpretarea riscului de tromboza trebuie facuta de medicul clinician, in contextul istoricului personal al fiecarui pacient.

Pentru a avea denumirile complete, am precizat la fiecare mutatie atat numele cu care este cunoscuta in clinica, cat si denumirea ce include atat referinta de locatie (SNP rs#), modificarea la nivel de nucleotid, cat si de aminoaicizi.

Fiecare din aceste trombofilii ereditare va fi discutata separat mai jos.

  1. Factorul V Leiden (SNP rs6025 / G1691A / Arg506Gln)
  2. Factorul V HR2 (SNP rs1800595 / A4070G / H1299R)
  3. Factorul II Protrombina G20210A (SNP rs1799963 / A20210G)
  4. MTHFR 677 (SNP rs1801133 / C677T / Ala222Val)
  5.  MTHFR 1298 (SNP rs1801131 / A1298C / Glu429Ala)
  6. Factorul XIII Val34Leu (SNP ID rs5985 / FXIII G102T / Val34Leu)
  7. PAI-1 675 4G/5G (SNP Rs1799889 / 675 del/ins 4G/5G)
  8. PAI-1 844 A/G
  9. Fibrinogen 455 A/G (SNP rs1800790)
  10. Antitrombina III (activitate)
  11. Proteina C (activitate)
  12. Proteina S (activitate)
  13. EPCR: alela A3

Cauze rare de trombofilie ereditara 

Lista de mai jos de mutatii si deficiente ale factorilor coagularii se incadreaza la cauze rare de trombofilie ereditara (2):

  1. anomalii ale factorului VII
  2. anomalii ale factorului XII
  3. cresterea factorului VIII
  4. cresterea factorului IX
  5. cresterea factorului XI
  6. deficienta de cofactor II
  7. deficienta de trombomodulin
  8. anomaliile plasminogenului: cantitativ sau calitativ
  9. scaderea tPA congenitala.

1. Mutatia Leiden a factorului V 

Mutatiile factorului V al coagularii sunt mutatii punctiforme care determina modificari ale proteinei factorului V, ceea ce determina rezistenta la clivaj si prin urmare si la inactivare prin actiunea proteinei C, fenomen cunoscut drept rezistenta la proteina C activata (rezistenta la APC).

Diagnostic genetic

Referinta de identificare a mutatiei este SNP rs6025.

95% din persoanele cu rezistenta la APC au mutatii ale factorului V la nivelul nucleotidului G1691A (factorul V Leiden), ceea ce are ca rezultat inlocuirea in lantul proteic a argininei cu glutamina in site-ul de clivaj al moleculei in pozitia 506 (Arg506Gln).

Mutatia este autosomal dominanta cu penetranta incompleta (3) (nu orice purtator care are mutatie va dezvolta tromboze).

In medie, prevalenta in Europa este in jur de 5-7%, cea mai mare prevalenta fiind in Grecia(4) la persoanele asimptomatice, si 20-40% la persoanele cu istoric trombotic.

Activitatea crescuta a factorului V duce la nivele crescute de trombina si la o susceptibilitate crescuta de a forma trombi.

Teste pentru diagnosticul functional

APCR sau Rezistenta la Proteina C Activata (rezistenta la APC) este data 90% de prezenta FVLeiden.

Testul este un test de coagulare care actioneaza specific la nivelul complexului protrombinazei. Se efectueaza curent in laboratoarele mari si trebuie confirmat cu un test genetic.

2. Mutatia H1299R a factorului V 

Este o mutatie punctiforma a factorului V al coagularii cu inlocuirea in lantul nucleotidic in pozitia 4070 a adeninei cu guanina (A4070G) si in lantul proteic in pozitia 1299 a histidinei cu arginina (H1299R). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs1800595.

Alela FV H1299R este asociata cu rezistenta medie la proteina C activata si determina un risc independent de tromboza.

Persoanele cu dubla mutatie FV Leiden si FV R2 au risc crescut de tromboza de aproximtiv 16x.

Prevalenta mutatiei este de 9-15% in populatie (5).

3. Mutatia G20210A a genei protrombinei

Gena protrombinei e localizata pe cromozomul 11. Mutatia A20210G, care implica substitutia adeninei cu guanina in pozitia 20210 în regiunea 3’-netradusa a genei, are ca efect cresterea sintezei de mARN cu o crestere subsecventa in expresia proteica. Expresia proteica crescuta de protrombina şi trombina duce la un risc crescut de a forma trombi. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID i3002432 sau rs1799963.

Indivizii purtatori ai acestei anomalii au un risc de 2-3 ori mai mare de a dezvolta tromboze.

Prevalenta anomaliei de protrombina 20210 a fost raportata in medie de 2% în Europa; mutatia e mai frecventa in sudul Europei (3%) fata de nordul Europei (1.7%) (6).

4. Mutatia MTHFR C677T

Enzima MetilenTetraHidroFolat reductaza (MTHFR) catalizeaza reactia forward de conversie a 5,10-Metilen THF in 5-Metil THF (metilfolat) in cadrul ciclului folatului.

In reactii ulterioare, metilfolatul va intra in ciclul metilarii si va dona gruparea metil (CH3-) vitaminei B12 care va converti homocisteina in metionina si THF.

Mutatia MTHFR C677T este o mutatie punctiforma la nivelul nucleotidului 677 din gena MTHFR, care are ca rezultat inlocuirea citozinei cu tiamina in lantul nucleotidic, respectiv cu inlocuirea alaninei cu valinei in pozitia 222 in lantul de aminoacizi Ala222Val. Referinta de identificare a mutatiei este SNP rs1801133.

Aceasta mutatie determina aparitia unei variante termolabile a enzimei MTHFR al carei cofactor FAD (B2) se dezangajeaza din locusul enzimatic, avand ca urmare scaderea activitatii catalitice a enzimei, cu scaderea sintezei de metilfolat si consecutiv concentratii crescute plasmatice de homocisteina.metilfolat

Hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent pentru dezvoltarea trombozei venoase. Activeaza coagularea prin:

  • inducerea expresiei factorului tisular pe endoteliu
  • scaderea activitatii proteinei C
  • facilitarea activitatii factorului V
  • inhibarea fibrinolizei.

Tratamentul de suplinire a sintezei deficitare de metilfolat se face prin consumul de alimente bogate in folati naturali si/sau suplimentare cu metilfolat.

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 677 se gasesc si in articolele:

5. Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia punctiforma A1298C a genei MTHFR are ca rezultat inlocuirea adeninei cu citozina in pozitia 1298 a genei, respectiv a acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 a proteinei enzimei (Glu429Ala). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs1801131.

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

  • reactia forward cu sinteza de L-metilfolat (5-LMTHF) – afectata in special de mutatia C667T
  • reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4) – afectata in special de mutatia A1298C.

Tetrahidrobiopterina BH4 este implicata in urmatoarele reactii enzimatice (7):

  1. metabolismul fenilalaninei
  2. este cofator in sinteza de NO (oxid nitric)
  3. detoxifiere de amoniac
  4. sinteza de neurotransmitatori (cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilaza si triptofan hidroxilaza):
    •  serotonina
    •  melatonina
    •  dopamina
    •  norepinefrina
    • epinefrina

Desi mutatia MTHFR 1298 este inclusa in cadrul trombofiliilor, ea este asociata cu depresie, anxietate, fibromialgie, sindromul de oboseala cronica, migrene.

Mutatia MTHFR 1298 creeaza probleme in practica doar daca este homozigota sau se asociaza cu MTHFR 677 realizand o mutatie MTHFR compusa.

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 1298 se regasesc si in articolele:

6. Mutatia Val34Leu a genei factorului XIII 

Functia fiziologica normala a factorului XIII este de a forma dimeri de fibrina lanturi γ si polimeri lanturi α pentru a stabiliza fibrina cu α2 plasmin inhibitor. Prin aceste mecanisme intareste stabilitatea mecanica a cheagului de fibrina si protejeaza fibrina nou formata de a fi eliminata de catre mecanismele fibrinolitice.

Aceasta mutatia consta in inlocuirea guaninei cu timidina in gena subunitatii A a factorului XIII a coagularii (FXIII-A), respectiv in inlocuirea valinei cu leucina in pozitia 34 a lantului de aminoacizi care este inclusa in peptidul de activare, la doar 3 peptide distanta de site-ul de clivare a trombinei (FXIII G102T). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs5985.

Activarea FXIII mutant de catre trombina este mai rapida si necesita mai putina trombina fara de varianta normala (8).

7. Mutatia 4G/5G a PAI 1 675 

Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) este inhibitorul major al activatorului de plasminogen tisular (tPA). Cresterea nivelului de PAI-1 plasmatic duce la capacitate fibrinolitica scazuta care este asociata cu tromboza.

Diagnostic genetic pentru mutatia PAI

Polimorfismul functional de tip deletie/insertie de guanozina 4G/5G la nivelul promotorului genei PAI-1 localizat la 675 perechi de baze mai sus de site-ul de start transcriptie duce la o expresie crescuta a genei PAI-1. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID Rs1799889.

Persoanele homozigote pentru genotipul deletie 4G (4G/4G) au un nivel crescut plasmatic de PAI-1 de 6x mai mare comparativ cu cele cu genotip de tip insertie (5G/5G) si astfel au o capacitate fibrinolitica redusa si un risc crescut de a dezvolta tromboze. (9), (10)

Pentru o dezvoltare normala a sarcinii este necesara o functionare normala a placentei. La inceputul formarii placentei, are loc invazia trofoblastului si depozitarea de fibrina in peretele venelor deciduale.

Mutatiile factorului XIII Val34Leu si PAI-1 (4G/5G) interfera cu cross-linkigul si reglarea fibrinolizei si astfel pot contribui la pierderea precoce a sarcinii. (11)

Teste pentru diagnosticul functional al activitatii PAI

1.Activitatea enzimei PAI-1 evidentiaza daca prezenta mutatiei are expresie la nivel biologice; se poate testa in Romania in prezent la laboratoarele:

  • la Synlab: 1344  PAI 1 – inhibitorul activatorului de plasminogen1(PAI)* 125 lei
  • la Synevo: Inhibitorul Activatorului Plasminogenului Pai – Activitate 160 Lei

2. Testul TLCE (timp de liza al cheagului euglobulinic), care arata (12)in caz de timp prelungit peste 210 min (femei), 180 min (barbati) implica defecte in sistemul fibrinolitic asociate cu hipofibrinoliza:

  • primara prin deficit de plasminogen
  • dobandita ce apare in
    • boala aterotrombotica,
    • tromboza postoperatorie (caracterizate prin niveluri crescute de PAI-1),
    • sarcina cu niveluri crescute de PAI-1 si PAI-2 (este produs de placenta).

8. Mutatia PAI-1 844 A/G

In afara de riscul trombotic, purtatorii de PAI-1 844A au risc crescut de aparitie a sindromului de ovare polichistice (16).

Alela G la 844 este normala, alela A este mutanta.

9. Fibrinogen 455 A/G (SNP rs1800790)

10. Deficitul de AT III

Gena ATIII este localizata la nivelul 1q23-24.

Clasificarea anomaliilor ATIII include peste 50 de mutatii, clasificate in:

  1. tipul I : ATIII scazuta functional si cantitativ.
  2. tipul II: ATIII varianta. Nivelul ATIII varianta este normal cantitativ,  dar activitatea functionala este scazuta. Tipul ATIII varianta are subtipurile: RS (mutatii care afecteaza site-ul reactiv), HBS (mutatii care afecteaza site-ul legarii de heparina), PE (efect pleiotropic).

Mutatiile pot fi homozigote sau heterozigote si sunt transmise autozomal dominant.

O reducere de 50% a activitatii ATIII inclina balanta coagularii spre tromboza; pacientii heterozigoti pentru o mutatie a ATIII au o incidenta variabila pentru boala trombotica, in timp ce homozigotii au un risc de 100%.

Riscul trombozei este corelat cu site-ul mutatiei. Riscul de tromboze este mai mare la femeile cu deficit de ATIII decat cele cu deficit de proteina C sau S.

In SUA prevalenta la gravide cu risc inalt obstetrical este 1,9% (studiul lui Bick pe 160 de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (13).

 11. Deficitul de proteina C

Gena proteinei C este localizata la nivelul cromozomului 2 si s-au raportat aprox. 160 de mutatii.

Deficienta heterozigota se transmite autozomal dominant, multi pacienti cu aceast tip de defect fiind asimptomatici. Deficitul sever de proteina C care se manifesta neonatal este transmis autozomal recesiv.

Deficienta de proteina C este clasificata în:

  1. tipul I (cel mai frecvent, cantitativ)
  2. tipul II (calitativ).

Prevalenta deficitului de proteina C a fost raportata in Anglia la 0,2% la asimptomatici (studiul lui Tait si colab. pe 10.000 donatori de sange) (14).

12. Deficitul de proteina S

Proteina S are 2 gene, amandoua pe cromozomul 3p11.1-3q11.2. O gena este activa, PROS-α, cealalta este nefunctionala PROS-β. Deletia unor zone mari din gena PROS-α este asociata cu deficitul de proteina S si trombofilie ereditara.

Mutatiile genei proteinei S se transmit autozomal dominant, manifestarile trombotice apar atat la homozigoti, cat si la heterozigoti.

Proteina S are nivele mai scazute in sarcina normala, dar si mai scazute la gravidele cu trombofilie.

Anomaliile deficitului de proteina S:

  • tipul I: scaderea fractiunii totale si a celei libere
  • tipul IIa: fractiunea totala normala, fractiunea libera scazuta
  • tipul IIb: fractiunea totala normala, fractiunea libera normala nefunctionala.

Prevalenta deficitului de proteina S a fost raportata:

  • in SUA prevalenta la gravide cu recurenta de avort: 4,4 % % (studiul lui Bick pe 160 de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (13)
  • in Anglia prevalenta este de 0,13% la asimptomatici (studiul lui Dykes si colab., studiu prospectiv la 3.788 donatori de sange (15).

Teste de diagnostic disponibile in Romania

In afara testarii genomice complete (pe care eu o prefer de departe) oferite de ancestry.com care permite scanarea simultana a aprox. 700.000 mutatii din ADN-ul nuclear si mitocondrial, si binenteles include si testarea pentru trombofiliile ereditare (cu exceptia PAI-1 care fiind deletie nu mutatie punctiforma nu este inclus), in laboratoarele din Romania se poate face testarea pentru toate tipurile de trombofilie ereditara, atat ca mutatii individuale, cat si ca pachet.

Alegerea diagnosticarii celor mai frecvente tipuri de trombofilie ereditara ca pachet de teste (care include de obicei Factor V Leiden, Factor V R2, Protrombina G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, PAI -1 4G/5G, Factor XIII V34L) este mult mai convenabila financiar, fata de costurile cumulative ale testarii separate a mutatiilor individuale.

La data la care am scris acest articol, verificand pe site-urile oficiale ale laboratoarelor din tara costurile testarii tipurilor de trombofilie ereditara, am gasit preturile din tabelul de mai jos.

Precizez ca lista nu este exhaustiva, nu sunt toate laboratoarele din tara incluse, iar preturile au fost valabile la data ultimei revizuiri a articolului.

Laborator Teste
1. Bioclinica  Profil genetic al riscului de trombofilie – 447 lei

  1. Factor V G1691A (Leiden)
  2. Factor V H1299R (R2)
  3. Factor II G20210A
  4. MTHFR C677T
  5. MTHFR A1298C
  6. Factor XIII V34L
  7. PAI-1 4G/5G
  8. Endothelial Protein C Receptor (EPCR)
2a. Medlife Panel trombofilii ereditare- 815 lei

  1. Mutatii Factorul V Leiden
  2. Factor II;
  3. Mutatii gena MTHFR;
  4. Mutatii gena PAI-1;
  5. Identificare mutatie – 455 G>A in gena pentru fibrinogen;
  6. Identificare GP IIb/IIIa (Glicoproteina IIb/IIIa) L33P;
  7. Mutatia V34L in factorul XIII.
2b. Medlife Mutatii separate

  1. Factorul V (haplotip HR2) – 280 lei
  2. Mutatii- Fact. V Leiden si Fact.II – 250 lei
  3. Mutatiile genei MTHFR – 260 lei
  4. Mutatiile genei PAI-1 – 273 lei
  5. Mutatia factorului XIII (V34L) – 225 lei
  6. Identificare mutatia 455 Fibrinogen – 284 lei
3. Medsana

Polimorfisme pentru trombofilie (12 mutatii) – 950 lei

    1. FV G1691A (Leiden),
    1. FV H1299R (R2),
    1. PTH G20210A,
    1. Factor XIII V34L,
    1. ß-Fibrinogen – 455 G>A,
    1. PAI-1 4G/5G,
    1. GPIIIa L33P (HPA-1),
    1. MTHFR C677T,
    1. MTHFR A1298C,
    1. ACE I/D,
    1. Apo B R3500Q
  1. Apo E2/E3/E4
4. Medcenter Mutatii separate

  1. Factor V Leiden (RT-PCR) – 250 lei
  2. Factor V haplotip R2 (H1299R) – 250 lei
  3. Factor IIG20210A (RT-PCR) – 250 lei
  4. MTHFR A1298C + C677T 295 lei
  5. EPCR – 250 lei
  6. Test genetic Factor XIII Val34Leu – 250 lei
  7. Test genetic PAI 1 Poliformism 675 4G/5G – 250 lei
5. Synevo  PROFIL TROMBOFILIE EREDITARA (II) – 793 lei

  1. Antitrombina III
  2. Proteina C
  3. Proteina S
  4. Mutatia factorului V Leiden – detectie si genotipare
  5. Mutatia protrombinica (factor II)
  6. Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc trombofilie
7a. Genetic Center PACHET EXTINS D PENTRU TROMBOFILII EREDITARE – 800 lei

  1. Factor V Leiden
  2. Factor II (protrombina) G20210A
  3. MTHFR C677T si
  4. MTHFR A1298T
  5. PAI-1 4G/5G
  6. Factor XIII Val34Leu
7b. Genetic Center PACHET E TROMBOFILII EREDITARE – 9 mutatii – 950 lei

  1. Factor V Leiden
  2. Factor V 4070 A>G (haplotipul HR2)
  3. Factor II (protrombina)
  4. PAI-1 4G/5G
  5. Factor XIII Val34Leu
  6. Fibrinogen -455 G>A
  7. GP IIb/IIIa (Glicoproteina IIb/IIIa) L33P
  8. MTHFR C677T
  9. MTHFR A1298T

Sper ca informatiile din acest articol sa fie folositoare pentru cei/cele care vor sa isi cunoasca mutatiile clasificate ca trombofilie ereditara.

Pentru a primi urmatoarele articole pe email, va invit sa va abonati la blog. 

Multa sanatate,

Iosefina

Referinte

    1. Teza de master in Sanatate publica si management serviciilor de sanatate, UMF Carol Davila, Evaluare economica in screening-ul pentru trombofilia ereditara la gravidele cu risc, 2006 (lucrare personala)
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/table/T1/
    1. https://en.wikipedia.org/wiki/Factor_V_Leiden
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17008284
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9569177
    1. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
    1. http://www.bloodjournal.org/content/96/7/2479?sso-checked=true
    1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10192/pdf
    1. http://www.jbc.org/content/268/15/10739.abstract?ijkey=26df1284eb777bc8fc8e6484293d05a8b1499e6e&keytype2=tf_ipsecsha
    1. http://www.clinchem.org/content/49/7/1081.full#ref-23
    2. https://www.synevo.ro/testul-de-liza-a-cheagului-euglobulinic-tlce/
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10898270?dopt=Abstract
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7740502
  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11380449
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19856137

Diagnostic genetic

Posted

diagnostic genetic

Diagnostic genetic

Am inceput pe pagina de Resurse sa scriu despre posibilitatile de diagnostic genetic, iar prin acest articol vreau sa detaliez diversele optiuni de testare genetica, pentru genele din ciclul folatului, ciclul metioninei (metilarii), ciclul transsulfurarii, ciclul neurotransmitatorilor, ciclul ureei.

Intre genele/enzimele implicate mentionez: MTHFR (677 & 1298), MAO A, MAO B, NOS, COMT, ACAT1, MTR, MTRR, VDR, AHCY, CBS, SUOX, SHMT, BHMT.

Diagnostic genetic in Romania

Laboratoarele din Romania testeaza pentru genele din ciclul metilarii doar mutatiile genei MTHFR de tip A1298C si MTHFR de tip C677T.

Am verificat pentru tara noastra laboratoarele care efectueaza teste genetice si deocamdata in listele lor au disponibile doar aceste 2 mutatii.

Lista de laboratoare de mai jos este ordonata alfabetic.

Laborator Durata Pret (RON)
1. Genetic Lab – Detectia mutatiilor genei MTHFR : C677T si A1298C 7-10 zile La solicitare
2. Medcenter – MTHFR A1298C (RT-PCR) 10 zile 250
2. Medcenter – MTHFR C677T (RT-PCR) 10 zile 250
3. Medicover – Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc trombofilie 308.25
4. Medlife – Mutatiile genei MTHFR 10 zile 260
5. Medsana – Analiza genetica moleculara pentru MTHFR C677T si A1298C 330
 6. Personal Genetics – Profil trombofilie ereditara II
Detectia mutatiilor C677T, A1298C in gena MTHFR
 La solicitare
7. Regina Maria – Metilen tetrahidrofolat reductaza / mutatiile 677C/T si 1298A/C
 330

Avantajele testarii genetice in Romania sunt:

  • laborator cunoscut in Romania
  • raportul de rezultate disponibil in limba romana, direct
  • testare la recomandarea unui medic clinician care monitorizeaza evolutia pacientului

Dezavantajele sunt:

  • diagnostic genetic doar pentru 2 mutatii ale MTHFR, pentru un diagnostic complet fiind necesare si restul de gene implicate
  • cost foarte mare/mutatie, cel mai mic pret fiind oferit de Medlife de 130 lei pentru o mutatie a MTHFR.

Diagnostic genetic in SUA

Pentru a face un test genomic se pot folosi serviciile a trei, din cate stiu eu, laboratoare din SUA. Acestea sunt:

  • testare genetica prin website-ul Dr. Amy Yasko, specializata in autism, costa 495 usd si verifica 30 SNP-uri din ciclul metilarii (MTHFR, MTR, MTRR, AHCY, COMT, MAO A, SUOX, NOS, VDR/Taq, VDR/Fok, BHMT, SHMT, CBS, NOS, ACAT, ACE) la care ofera explicatii detaliate si un plan general de tratament – exemplu de rezultat aici
  • testare genomica prin website-ul GX Sciences.

Laboratoare detectie mutatii SNP din SUA

Am testat personal si am fost foarte multumita de kitul v4 de la 23andme, insa in prezent datorita schimbarii tehnologiei de lucru si a modificarii tipurilor de mutatii SNP detectate, nu mai recomand folosirea laboratorului 23andme, ci pe cea oferita de GX Sciences.

Modul de lucru, avand in vedere distanta, este urmatorul pentru ancestry.com:

  • creare cont de utilizator pe website-ul laboratorului, gratuit
  • plata pentru kit si transport, cu cardul bancar
  • laboratorul trimite kitul de prelevare (saliva) imediat – dureaza cateva saptamani pana ajunge in Romania
  • pacientul isi preleveaza saliva in cantitatea ceruta pe recipientul de recoltare si trimite proba catre laborator
  • pacientul inregistreaza personal nr. de identificare al recipientului in contul online, pentru a face corespondenta intre numarul de identificare proba si pacient
  • in cateva zile rezultatele sunt incarcate pe contul online al pacientului si pot fi descarcate
  • se scaneaza profilul genomic

Interpretare rezultate test genetic

Pentru persoanele care au platit un test genetic care nu include si interpretarea rezultatelor, se pot folosi programele automate de mai jos:

1) Interpretare automata online cu Stratagene contra cost

Nu am testat personal acest site, insa am vazut cum raporteaza Strategene, si desi sunt analizate doar cateva mutatii, fiecare mutatie este explicata detaliat cu privire la efectele clinice, inhibitori si activatori ai enzimei respective etc. Deci recomand acest raport.

Raportul include mutatiile pentru genele:  SLC19A1, BCO1, MTHFD1, FUT2, MTHFR, NQO1, MTRR, HFE, MAT1A, PEMT, CBS, FADS1, SOD2, TNFalpha, SOD3, LRRK2, GSTP1, VDR, G6PD, APOE,  GPX1,  NOS3,  SULT1A1, MAOA, MAOB, COMT, AOC1 (DAO), NAT2. Este conceput de Dr. Ben Lynch, autorul site-urilor seekinghealth.com si drbenlynch.com.

Costa 45 usd si este disponibil pe StrateGene.

2) Interpretare automata online cu MTHFRsupport.com contra cost

Permite obtinerea unui raport detaliat pentru fisierele raw data de la ancestry.com sau 23andme.com, pentru fiecare din categoriile urmatoare: detoxificare hepatica faza I & faza II, metabolism alcool, ciclurile metilare si metionina, ciclul transsulfurarii, ciclul neurotransmitatorilor, activitate COMT, functie mitocondriala, riscul de Alzheimers/Cardio/Lipid, IgE, IgG, IgA, factori de coagulare (inclusiv MTHFR 677 si 1298, precum si trombofilii ereditare cu exceptia PAI-1), riscul de boala celiaca, risc de boli tiroidiene, alti factori imuni.
Pentru fiecare mutatie (SNP), se precizeaza:

  1. locatia in genom ( ex. rs1801133)
  2. numele SNP (ex. MTHFRC677T )
  3. alela de risc (ex. A sau T)
  4. alelele pacientului evidentiate in proba de testat (ex. G)
  5. rezultatul final:
    • -/- (normal, amandoua alelele fara mutatie, culoare verde)
    • -/+ (heterozigot, o alela mutanta prezenta, o alela normala, culoare galbena)
    • +/+ (homozigot, amandoua alelele mutante, culoare rosie)

Costul uzual este de 30$/test platiti prin paypal.

In cazul in care se fac upgrade-uri la soft-ul de interpretare al fisierului raw data, re-interpretarea aceluiasi fisier este gratuita, atata timp cat fisierul de testat ramane in contul online al utlizatorului.

3) Interpretare automata gratuita online cu  geneticgenie.orggenetic genie ciclu metilare exemplu

Permite interpretarea doar pentru profilul metilarii si detoxifierii pentru fisierele raw data de la ancestry.com sau 23andme.com.

Pentru fiecare mutatie (SNP), se precizeaza:

  1. – numele SNP
  2. – locatia (rsid),
  3. – alelele evidentiate in proba de testat, rezultatul final:
  4. rezultatul final
    • -/- (normal, amandoua alelele fara mutatie, culoare verde)
    • -/+ (heterozigot, o alela mutanta prezenta, o alela normala, culoare galbena)
    • +/+ (homozigot, amandoua alelele mutante, culoare rosie)

Pentru profilul metilarii sunt luate in considerare doar genele MTHFR,  MAO A, COMT,  MTR,  MTRR,  VDR,  AHCY,  CBS,  SUOX,  BHMT.

Pentru profilul capacitatii de detoxifiere, sunt luate in considerare genele  CYP1A1,  CYP1A2,  CYP1B1,  CYP2A6,  CYP2C9,  CYP2C19,  CYP2D6,  CYP2E1,  CYP3A4,  GSTP1,  SOD,  NAT1,  NAT2, GSTM1.

Analiza gratuita prin geneticgenie.org este extrem de simpla, iar site-ul oferta si un raport in format .pdf cu mai informatii referitoare la genele cu mutatii prezente (homozigote intai, apoi heterozigote) pentru profilul metilarii. Raportul detaliat are pe prima pagina imaginea atasata de mai sus.

4) Interpretare automata online cu MetabolicHealing contra cost

Am testat acest site, raportul include 250 mutatii impreuna cu descrierea fiecarei mutatii, ceea ce este foarte detaliat. Costa 37 usd si este disponibil pe Metabolic Healing.

5) Interpretare automata online cu Selfhacked.com

Nu am testat personal acest site, se plateste prin abonament lunar.

Concluzii

Dupa cum se poate vedea mai sus, desi este mai complicat datorita distantei, din punct de vedere al costului (Ref.1), este mai ieftina testarea genetica per ansamblu.

Ca nota personala, intrucat acest site este un blog, recomandarea mea este bazata pe experienta proprie.

Ca medic de laborator specializat in genetica am testat personal 23andme, insa nu mai recomand acest site asa cum am explicat mai sus.

Astfel, am fost uimita sa constat ca domeniul in care am profesat si despre care scriu pe acest blog, nutrigenomica, ciclul folatului & metilarii, gena MTHFR etc., au devenit brusc dintr-un interes stiintific si unul foarte personal, avand si eu mutatii ale MTHFR.

DE CE recomand testarea per ansamblu?

Pe langa costul extrem de redus pentru complexitatea testarii, stiind care sunt genele cu mutatii, in atitudinea noastra de zi cu zi vom tine cont de capacitatea redusa a organismului de a face fata diversilor agenti stresori, de asemenea atitudinea medicala terapeutica va fi adapatata (personalizata) pe baza informatiilor furnizate de profilul genetic.

Multa sanatate,

Iosefina

PS 1 Asa cum am mai scris, rog cititorii sa lase un comentariu daca laboratoarele din Romania incep sa testeze si alte gene din profilurile mentionate mai sus, pentru ca informatia furnizata sa fie la zi. Multumesc.

Referinte

  1. https://www.ancestry.com/dna/lp/ancestry-dna-cost
Tu esti doctorul tau