Nutrigenomica

Recomandari preconceptionale pentru preventia NTD

Posted April 13, 2019

Image may contain: 1 person, text — Sursa Foto Ref 1

Un post scurt despre cateva recomandari preconceptionale pentru preventia NTD (defecte de tub neural).

1.Administrare de metilfolat minim 3 luni preconceptional, cu aducerea folatului eritrocitar la maxim normal (800 ng/ml Ery) sau peste (OMS recomanda minim 400, cu cat valorile sunt mai mari cu atat riscul de NTD scade), cu homocisteina in jur de 7 mmol/L, cu SAM la maxim normal sau peste.

Sursa foto Ref 2

Scopul este de a optimiza metilarea astfel incat procesele de inchidere pe linia mediana anterioara si posteriara sa fie efectuate normal, fara pauza, si astfel sa fie prevenite atat NTD (defecte pe linia posterioara), cat si cele anterioare (perete abdominal, palato-cheilo-schizis) plus malformatii cardiace (Fallot etc).

Inceperea administrarii de metilfolat la depistarea sarcinii (4-5-6 saptamani) este tardiva, deoarece inchiderea tubului neural se face in jur de Z28 de la conceptie (deci aproximativ in aceeasi perioada), asa ca administrarea de folati incepand cu testul de sarcina de urina pozitiv nu va avea timpul necesar in care sa creasca suficient concentratia eritrocitara de pentru a avea efect protectiv pentru NTD, ci doar sa mentina homocisteina la un nivel ok si sa previna riscul trombotic.

Intrucat despre defectele de linie posterioara se stiu mai multe, iar despre malformatiile cardiace mai putin, mai jos este un studiu care arata ca un nivel scazut de metilare la nivelul LINE-1 este asociat cu un risc crescut de a avea copii nascuti cu tetralogie Fallot.

LINE-1 (Long interspersed nuclear element-1) reprezinta 17-25% din genomul uman si sunt un marker echivalent de metilare a intregului genom.

Mentionez ca metilarea ADN-ului se face folosind donorul universal de grupari metil si anume molecula SAM (S Adenozil Metionina), care este produs in ciclul metilarii, prin aport de B12& metilfolat in calea lunga a metilarii.

Pentru sinteza de colina se consuma 3molecule de SAM, iar la femeile care au un aport scazut de colina va aparea un deficit de SAM disponibil pentru metilarea ADN, de aceea se impune suplimentarea cu colina (fosfatidil colina-lecitina) in preconceptie si sarcina pentru a lasa cat mai mult SAM disponibil pentru reglaje fine de epigenetica (metilare ADN) pentru embrion&fat.

“In conclusion, global DNA hypomethylation is one of the possible epigenetic variations associated with the complex etiology of Tetralogy of Fallot and significantly correlates with the aberrant expression of MBD2 mRNA in patients with Tetralogy of Fallot. The decreased expression of DNMT1 and DNMT3B mRNA may play an important role in the pathogenesis of TOF.” (Ref 4)

Ca surse de metilfolat, sunt disponibile doua tipuri de metilfolat:

– generatia 3 (sare de calciu) si

– generatia 4 (sare de glucozamina sau Quatrefolic).

Eu personal folosesc ca brand Seeking Health, suplimente create de Dr. Ben Lynch, gandite special pentru personalizarea tratamentului in functie de mutatiile individuale.

2.Administrarea de ACID FOLIC la femeile cu mutatii in ciclul folatilor va duce la cresterea concentratiei serice de folati, insa NU si a celei eritrocitare, datorita defectelor enzimatice si a inhibitiei suplimentare a acidului folic pe MTHFR, deci este CONTRAINDICATA.

Pentru un diagnostic complet ar fi extrem de util un test genetic care sa verifice toate mutatiile din ciclul folatilor, nu doar ultima statie enzimatica (MTHFR).

3. Testarea prezentei trombofiliilor ereditare si dobandite ar fi bine sa fie facuta inainte de prima sarcina, si NU dupa pierderi de 2-n sarcini, intrucat daca tot pacienta plateste contravaloarea lor si nu sunt decontate de asigurarea de stat, de ce sa nu fie facute aceste teste de la inceput pentru a face profilaxia trombozelor in mod corect si la timp.

De asemenea, este indicat sa isi testeze trombofiliile ereditare si tatal viitorului copil/ii pentru evaluarea riscului de transmitere a mutatiilor genetice de trombofilie la nou-nascut si a riscurilor de a avea efecte adverse de tip trombotic la administrarea de medicamente.

O lista a analizelor recomandate de sarcina este trecuta in articolul Mutatiile MTHFR, sarcina, suplimentele si stilul de viata.

4. Oprirea completa a fumatului activ (si pasiv), si chelarea metalelor grele din organismul matern inainte de sarcina pentru a asigura un mediu cat mai sanatos in care sa se formeze si sa se dezvolte embrionul. Metalele grele au rol inhibitor pe metilare si in general pe reactiile enzimatice, pe langa alte efecte (recunoscut efectul cancerigen la cadmiul din fumul de tigara).

Se pot face analize de verificare a incarcarii cu metale grele pre si post chelare (sange, urina, firul de par, teste de provocare).

Ca si metode de chelare, se pot face intravenos cu supervizare medicala sau oral ca tratament de lunga durata.

Eu recomand Advanced TRS, cu administrare orala, ca terapie de chelare si de mentenanta permanenta.

Nu se face chelare in sarcina.

5. B12 este necesara pentru buna functionare a ciclului metilarii.

Se verifica nevoia de suplimentare prin testarea concentratiei serice de B12 serica sau holotranscobalamina serica, si se administreaza metil/hidroxi/adenozil B12 in functie de profilul genetic (COMT, VDR), de toleranta individuala.

Referinte

Acidul folinic, cel mai indicat tip de folat pentru sustinerea diviziunii celulare in sarcina, anemie, trombocitopenie

Posted September 28, 2018

Acidul folinic este un tip de folat fiziologic implicat in ciclul folatilor, in sinteza de acizi nucleici si diviziunea celulara.

Acidul folinic, un folat care exista in mod normal in organism si care are efect metabolic imediat, trebuie diferentiat de acidul folic, un folat sintetic care nu exista in mod normal in organism si care trebuie activat printr-o reactie in 5 etape enzimatice pana devine folat cu efect metabolic.

Despre acidul folinic sau 5-formil THF (5-formil tetrahidrofolat) am scris pe scurt in articolul Acid folic sau metilfolat?, unde am descris tipurile de folati existente si reactiile enzimatice in care sunt implicate.

Acidul folinic a fost sintetizat in 1945 ⁽¹⁾ si este unul din medicamentele din lista de medicamente esentiale ale Organizatiei Mondiale ale Sanatatii. World Health Organization’s List of Essential Medicines. ⁽²⁾

Acidul folinic nu necesita activare prealabila ca acidul folic, nu necesita actiunea enzimei DHFR pentru reducere, este imediat activ metabolic si are o biodisponibilitate inalta, cu studii de absorbtie care 92%.[3]

Acidul folinic nu este donor de grupare metil (precum metilfolatul) si nu va da fenomene de exces de grupari metil (agitatie, anxietate, insomnie etc) si poate fi administrat fara acest risc inclusiv la cei care au mutatii COMT.

Acidul folinic este implicat in reactiile enzimatice detaliate mai jos, si anume:

acidul folinic (5-formil THF) provine din 5,10-metenil THF sub actiunea enzimei SHMT1 (SerinHidroxiMetilTransferaza1) si cofactor B6 (P5P):
- reactia este inhibata de THF, B6 scazut, fier scazut, medicamente antagonisti de B6, vitamina A, chelatori de Zn
- este stimulata de feritina suficienta, mitogene, antigene si expunere la radiatie UV
acidul folinic (5-formil THF) sub actiunea enzimei MTHFS (MetilenTetraHidroFolat Sintaza) si cofactori ATP si Mg redevine 5,10-metenil THF:
- reactia este inhibata de 10-formil THF.

Derivatul principal al acidului folinic, si anume 5,10 metenil THF, are 3 optiuni metabolice, toate extrem de importante:

1.prin enzima MTHFD1 devine 5,10 Metilen THF si apoi prin enzima MTHFR devine metilfolat (5MTHF) in prezenta cofactorilor FAD si NADPH; metilfolatul va intra in ciclul metilarii si isi va exercita efectele metabolice de normalizarea nivelului homocisteinei si sinteza de SAM.

reactia este inhibata de acidul folic, medicamente cu sulf (sulfasalazina), SAM crescut, ROS (specii reactive de oxigen – stress oxidativ), CDR (cell danger response), Fenitoin, DHF crescut, T4 scazut
reactia este stimulata de acizi grasi omega 3 ALA si DHA (recomand ulei de peste Eqology) si aport scazut de metionina, T4 crescut.

2. prin enzima MTHFD1 devine 5,10 Metilen THF prin enzima TYMidilat Sintaza (TYMS) doneaza o grupare metil catre baza azotata pirimidinica Uracil (U/dUMP) care devine Timina (T/dTMP) si participa la sinteza de ADN (replicare) si repararea a ADN

reactia este stimulata de ROS (stress oxidativ, infectii, necesar de diviziune celulara crescut)
reactia este inhibata de pesticide organosfosfate, 5Fluorouracil – acesta este si mecanismul de actiune al 5FU ca si chimioterapic

sursa foto – Seeking Health – Dr. Ben Lynch ⁽¹⁰⁾

3. prin enzima MTHFD1 devine 10-formil THF care prin enzima MTHFD1, poate fi folosit pentru sinteza de baze purinice Guanina (G/GTP) si Adenina (A/ATP) pentru sinteza de acizi nucleici ADN.

sursa foto – Dr. Ben Lynch, raport StrateGene ⁽¹¹⁾

Recomandari de administrare pentru acidul folinic

Dupa cum se vede in reactiile descrise mai sus, acidul folinic intra predominant in reactiile de sinteza de acizi nucleici ADN (sinteza de Timidina, Adenina, Guanina) si va folosit in replicarea si repararea ADN, fiind astfel de interes in situatiile in care exista un proces de diviziune celulara intensa ⁽⁴⁾:

sarcina – pentru dezvoltarea embrionului/fatului
suport pentru maduva hematogena in anemie, trombocitopenie, leucopenie
refacere tisulara – arsuri cutanate, caderea parului etc.
stress, infectii.

Am o mentiune speciala referitoare la preparatele de vitamine prenatale indicate in perioada preconceptionala si in sarcina inclusiv la femeile cu mutatii MTHFR, unde exista atat o nevoie de acid folinic pentru a sustine divizunea celulara si formarea embrionului / fatului, cat si o nevoie de metilfolat pentru sinteza de SAM si mentinerea homocisteinei in limite optime – un preparat prenatal pe care il recomand, pe care l-am folosit, cu ambele tipuri de folat mentionate, fara acid folic, fara cianB12, fara fier – este Optimal Prenatal de la Seeking Health, preparat conceput special de Dr. Ben Lynch.

Mai jos este un video al Dr. Ben Lynch despre diferentele dintre metilfolat si acid folinic ⁽⁵⁾.

Methylfolate vs. Folinic Acid

Aplicabilitate clinica

Acidul folinic este folosit in mod uzual pentru:

tratament anemie macrocitara / megaloblastica ^{(4), (6)}:
- Leucovorin este indicat in tratamentul anemiilor nutritionale (casexie) in care tratamentul cu acid folic nu e indicat
- nu este indicat in anemiile pernicioase prin deficit de B12, deoarece poate induce remisie hematologica fara remisie neurologica.
- cauze anemie: deficit de acid folinic, deficit de B12, downregulation MTR/MTRR, stress oxidativ – ROS, metale grele, medicamente, acetaldehida
- diagnostic: hemograma cu MCV/MCH crescut
- celulele devin mari dar nu se pot divide, ciclul celular e blocat in mitoza in faza G2 si nu poate intra in faza M deoarece celulele nu pot sintetiza acizi nucleici ADN
Leucovorin se foloseste ca antidot fata de efectele secundare ale tratamentului cu antifolati – Metotrexat ⁽⁷⁾:
- antifolatii sunt inhibitori de enzima DHFR, cu scaderea sintezei de THF si consecutiv de baze azotate G, C, T, si scaderea sintezei de ADN, inhibarea diviziunii celulare
- NOTA: administrarea de Metotrexat la o persoana cu mutatie MTHFR 677 care are deja genetic o sinteza de metilfolat si folinic deja redusa substantial, este posibila aparitia de intoleranta la metotrexat cu necesitatea ajustarii dozei
sustinerea organismului in timpul tratamentului cu Pirimetamina, Trimetoprim
sustinerea organismului in timpul tratamentului cu 5Fluorouracil
- este inhibitor de TYMS cu scaderea sintezei de baza azotata T, scaderea sintezei de ADN, inhibarea diviziunii celulare)
studii clinice noi arata imbunatatirea limbajului la copiii cu TSA ^(8),^(9).

Variante de acid folinic la Seeking Health

Mai jos sunt cateva variante de acid folinic disponibile la Seeking Health:

Tablete 800 mcg acid folinic

Capsule 800 mcg acid folinic

400 mcg metilfolat & 400 mcg folinic

800 mcg acid folinic & 1000 mcg hidroxoB12

Referinte

https://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid#cite_note-5
https://en.wikipedia.org/wiki/WHO_Model_List_of_Essential_Medicines
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3257913
https://www.drbenlynch.com/wp-content/uploads/2017/06/Workshops-Keep-Private.pdf
https://youtu.be/uLaaNowC8-Y
https://www.drugs.com/mmx/folinic-acid.html
http://www.jrheum.org/content/41/6/1049
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/10/161018141615.htm
https://psychnews.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.pn.2016.pp12a2
sursa foto http://www.seekinghealth.com/media/DenverSummit.pdf
sursa foto https://bengreenfieldfitness.com/wp-content/uploads/2017/10/bengreenfield_20170726_0209201716530452837896.pdf

Recomandari de ingrijire pentru nou-nascutul cu mutatii ale genei MTHFR

Posted June 5, 2018

Dupa ce am scris articolul cu Recomandari in sarcina prin mutatie MTHFR, acest articol despre recomandarile pe care le am pentru nou-nascutul cu mutatii MTHFR vine ca o continuare normala.

Aceste recomandari trebuie luate strict in scop informativ si educational. Orice decizie medicala trebuie discutata cu medicul clinican care se ocupa de cazul respectiv.

Diagnosticul la nou-nascut

Din punct de vedere al diagnosticului de mutatii MTHFR la nou-nascut, acesta se poate pune:

fara testare initiala de laborator, doar pe baza cunoasterii transmiterii mendeliene a mutatiilor parintilor, insa cu necesitatea confirmarii ulterioare prin testare genetica:
- daca unul din parinti este homozigot pentru MTHFR 677, copiii ei/lui vor fi toti cel putin purtatori de mutatie MTHFR 677 in forma heterozigota
- daca unul din parinti este purtator de mutatie MTHFR homozigot 677, iar celalalt are MTHFR homozigot 1298, copiii acestui cuplu vor fi purtatori de mutatie MTHFR compus heterozigota
- in cazurile foarte rare unde unul din parinti este purtator de 3 mutatii ale genei MTHFR (doua mutatii pe un cromozom, o mutatie pe celalalt), copiii ei/lui vor fi cel putin purtatori de mutatie MTHFR in forma heterozigota.
cu testare de laborator:
- se poate face testare genetica, din sange periferic la orice varsta sau din saliva, insa ultima doar la copilul mare
- se poate determina biochimic concentratia homocisteinei serice la orice varsta.

Acum, revenind la ingrijirile recomandate nou-nascutului, le voi detalia mai jos in fiecare categorie.

Profilaxia trombozelor la nou-nascutul cu mutatie MTHFR

In acest articol discut in special de copiii cu mutatii MTHFR si hiperhomocisteinemie secundara.

A. Profilaxia hiperhomocisteinemiei

Asa cum am detaliat in articolul Homocisteina, precum si in restul de articole legate de acest subiect, cresterea nivelului de homocisteina atat in circulatia sanguina, cat si la nivel tisular, este un factor de risc pro-trombotic si pro-inflamator.

In functie de cauza hiperhomocisteinemiei, profilaxia si tratamentul ei sunt specifice si diferite.

A.1. Hiperhomocisteinemie prin scaderea sintezei de metilfolat endogen

Cele mai cunoscute cauze pentru scaderea eficientei ciclului folatului cu scaderea sintezei de metilfolat sunt mutatiile genei MTHFR si genei DHFR.

A.1.1. Prezenta mutatiei MTHFR C677T sau compus heterozigot

Enzima MTHFR catalizeaza reactia de conversie a 5.10 metilen THF in 5 metil THF (metilfolat) necesitand prezenta vitaminei B2 si NAD drept cofactori obligatorii.

Cea mai cunoscuta este mutatia MTHFR C677T (unde mutatia homozigota 677 +/+ este mai grava decat cea heterozigota +/-), care duce la scaderea concentratiei serice de metilfolat si acumulare de homocisteina prin deficit de cofactor pentru enzima MS.

In aceasta situatie, pentru a face bypass si a compensa defectul genetic/metabolic se suplimenteaza direct cu metilfolat .

In acest caz, profilaxia hiperhomocisteinemiei se face printr-un aport suficient de folat biodisponibil activ metabolic, cu efect imediat.

Tipuri de folati

Folatii sunt clasificati dupa formula chimica dupa cum urmeaza (Ref 1):

Generatia 1 de folat – Folatul din plante (dihidrofolat)
Generatia 2 de folat – Acidul folic izolat in 1941
Generatia 3 de folat – Sare de calciu de metilfolat, produs in 1989
Generatia 4 de folat – Sare de glucozamina de metilfolat, produs in 2008, cunoscut si ca folat Quatrefolic.

Cateva dezavantaje metabolice ale folosirii de acid folic

Motivele pe scurt pentru care nu recomand administrarea de acid folic la persoanele cu mutatii MTHFR (detaliate in articolul Acid folic sau metilfolat) sunt:Suplimentarea cu acid folic este contraindicata, deoarece acesta:

acidul folic trebuie transformat in mai multe etape enzimatice in metilfolat , ultima etapa fiind cea catalizata de MTHFR, care are o eficienta redusa la 60% pentru varianta heterozigota si 30% pentru homozigota.
acidul folic inhiba activitatea enzimei MTHFR, iar daca gena MTHFR prezinta mutatie 677 sau heterozigot compusa si are deja prezenta o scadere a activitatii enzimatice prin mutatie, administrarea de acid folic va inhiba suplimentar enzima MTHFR si va scadea suplimentar sinteza proprie de metilfolat
acidul folic este un produs chimic inactiv metabolic, care pentru a deveni activ metabolic trebuie convertit in metilfolat, iar prezenta mutatiilor suplimentare din ciclul folatilor (pe genele DHFR, MTHFDI) va duce la acumularea in plasma de acid folic nemetabolizat (UMFA) si nici nu va ajuta cu nimic suplimentarea pentru ca ramane inactiv ca UMFA, si in plus va bloca receptorii celulari pentru metilfolat
la nivelul barierei hematoencefalice, DOAR molecula de metilfolat este capabila sa se cupleze pe receptorii de folat si sa intre in ciclul metilarii la nivelul tesutului cerebral, astfel mentinand homocisteina tisulara cerebrala in limite normale; acidul folic nu se poate cupla pe receptorii cerebrali si va duce la o deficienta relativa de folat in sistemul nervos central, cu acumulare de homocisteina care are efect pro-inflamator la nivel cerebral

Nou-nascutul poate primi suplimentare cu acid folic prin:

prin laptele matern la femeia care suplimenteaza cu doze zilnice de acid folic ce ii depasesc capacitatea de conversie metabolica, de >400 mcg/zi (Ref 2)
cel mai frecvent prin diverse formule de lapte praf
prin medicamente ce contin fier cu acid folic pentru tratamentul anemiei neonatale.

Nu o sa adaug aici diverse tipuri de formule de lapte, insa rog ca viitoarele si actualele mamici care sunt diagnosticate cu trombofilie de tip MTHFR sa evite folosirea de lapte praf si sa alapteze, iar daca administrarea de lapte praf este obligatorie ca si completare, sa creasca volumul de lapte propriu prin odihna, hidratare si asigurarea unui climat familial suportiv, precum si o informare corecta prin apelarea la serviciile unui specialist in alaptare, atat in preconceptie, cat si post-partum. Acolo unde este posibil, specialistul in alaptare poate informa cu privire la re-lactatie.

Avantajele administrarii de metilfolat

Dintre rolurile metilfolatului, care va intra in ciclul metilarii si va duce la sinteza de S-Adenozil-Metionina, mentionez:

metilare (transferul gruparii metil) la nivelul ADN & ARN cu rol in epigenetica
sinteza de fosfotidilcolina (lecitina) si de mielina, care este extrem de importanta in dezvoltarea normala neurologica a nou-nascutului
molecula de metilfolat doneaza gruparea metil si re-devine tetrahidrofolat (THF), care va forma 5,10 Metilen THF si va intra in ciclurile de sinteza a ADN.

Alternative fata de suplimentarea cu acid folic

Pentru nou-nascut, ca alternative de suplimentare fata de acidul folic, mentionez:

suplimentare cu metilfolat la mama (cu trombofilie) care il alapteaza (separat sau ca mutivitamine)
evitarea administrarii de formule de lapte praf cu acid folic
evitarea administrarii de medicamente cu acid folic si gasirea de alternative cu metilfolat
incurajarea lactatiei si re-lactatiei.

Pentru sugarul diversificat, ca alternative de suplimentare fata de acidul folic, mentionez:

se mentine suplimentarea cu metilfolat la mama (cu trombofilie) care il alapteaza
se adauga in dieta copilului legume verzi crude, bogate in folat natural
la copilul mare se pot da multivitamine cu metilfolat.

Suport nutritional pentru sinteza endogena de metilfolat

La sugarul diversificat si la copilul mare se poate sustine sinteza endogena de metilfolat printr-o nutritie adecvata ce contine:

dieta bogata in folat : lapte matern & legume verzi crude
cofactori FAD (din vitamina B2) si NADPH (din vitamina B3), ceea ce indica necesitatea ca mama care alapteaza sa aiba o dieta echilibrata si variata

inductori de functionare a activitatii enzimei MTHFR: acizi grasi omega 3 din peste si ulei de peste. Eu folosesc uleiul de peste produs de compania Eqology – EQ Pure Arctic Oil. Uleiul este folosit de mama in sarcina si alaptare, si de la 1 an se poate administra direct la sugar. Un beneficiu suplimentar al suplimentarii cu acizi grasi omega 3 este ca prin aportul de DHA se sustin functiile sistemului nervos central.

A.1.2. Scaderea functiei enzimei DHFR prin inhibitori sau mutatii

DiHidroFolatReductaza (DHFR), este o enzima aflata in ciclul folatului care catalizeaza reactiile :

de transformare a acidului folic in dihidrofolat (DHF) – (daca e cazul), in care foloseste BH4
de transformare a dihidrofolatului (DHF) in tetrahidrofolat (THF), in care foloseste BH4.

Enzima DHFR:

acidul folic competitioneaza cu biopterina (BH2) pentru a utiliza enzima DHFR, atat acidul folic cat si biopterina avand nevoie sa fie reduse de DHFR si astfel aceasta etapa este lenta (Ref 3)
administrarea de acid folic va duce la scaderea scaderea reciclarii biopterinei BH2 si scaderea sintezei de BH4, cu scaderea sintezei de neurotransmitatori
exista o mare variabilitate individuala in ceea ce priveste capacitatea DHFR de a reduce acidul folic, ceea ce face ca viteza aceastei prime etape sa fie foarte variabila (Ref 4)
este obligatorie prezenta de NADPH , necesitand NADPH pentru functionare.

Scaderea activitatii DHFR apare in:

prezenta de inhibitori ai enzimei DHFR:
- acidul folic!!! duce la scaderea reciclarii BH4
- medicamente: Metotrexat
- ceai verde : ECGC (Ref 5)

scaderea concentratiei de cofactor BH4 prin scaderea
mutatii genetice ale DHFR cu scaderea functiei si scaderea sintezei de metilfolat: 458A>T (p.Asp153Val) (Ref 6) sau alte mutatii (Ref 7)

Deficitul de BH4:

va conduce la deficit de sinteza de DHF si THF si metilfolat
apare prin mutatii ale genei enzimei DiHidroPteridinReductaza (DHPR) din ciclul reciclarii BH4 datorita:
- mutatii genetice ale genei DHPR
- inhibitori (plumb, mercur, in special aluminiu) (Ref 8) ; (Ref 9)
eventual si acumularea de aluminiu in prezenta mutatiei genei Glutation Transferaza (implicata in detoxifierea de metale grele, prin transferul glutationului pe metalele grele de eliminat).

A.2. Hiperhomocisteinemie prin scaderea functionarii enzimei BHMT

Aceasta reactie de back-up a ciclului metilarii este folosita in special cand reactia principala de conversie a homocisteinei in metionina nu are loc cu eficienta datorita mutatiilor MTHFR, MTR, MTRR sau prin prezenta de inhibitori. Necesita pentru functionare prezenta unei enzime competente BHMT (Betain Homocistein Metil Transferaza) dependenta de zinc.Enzima BHMT este prezenta insa numai in ficat si rinichi.

Reactia pe scurt este:

TMG (donor de metil) + Homocisteina (donor de hidrogen) => DMG (receptor de hidrogen) + Metionina (receptor de metil).

Este stimulata de:

fosfatidilserina
fosfatidilcolina (lecitina)
TMG (tri-metil-glicina)

restrictia de metionina.

Este inhibata de:

DMG (di-metil-glicina)
stres
deficit de zinc.

A.3. Hiperhomocisteinemie prin scaderea functiei enzimei MTR

O alta cauza a hiperhomocisteinemiei este data de prezenta inhibitorilor enzimatici pe enzimele din ciclul metioninei.

Enzima MS formata din complexul MTR/MTRR realizeaza conversia homocisteinei in metionina pe calea lunga a ciclului metilarii, folosind metilfolat, metilcolbalamina, Zn, B2 (FAD), SAM si NAD.

sursa foto Dr Ben Lynch

Dupa cum se vede si in graficul de mai sus, enzima MTR este inhibata de:

Protoxidul de azot

Protoxidul de azot se foloseste in stomatologie (inhalosedare), obstetrica si in alte servicii medicale pentru efectul de sedare.

Caz clinic relevant, disponibil la Ref 11 anesteziat de doua ori:

1. 0.75% halotan + 60% protoxid de azot in oxigen (45 minute) pentru biopsia unei mase tumoraleSugar de 3 luni cu mutatii MTHFR multiple (pe cromozomul matern 1298 +/-; pe cromozomul patern MTHFR 677 +/-, 1755 +/-):

2. 0.75% halotan + 60% protoxid de azot (270 minute), pentru rezectia masei tumorale cu transferul pacientului treaz in terapie intensiva.

La 25 de zile de la rezectie pacientul a fost internat cu convulsii si apnee, cu CT cu atrofie generalizata a sistemului nervos central.
La 45 zile de la rezectie pacientul a murit, la autopsie s-a obs atrofie cerebrala asimetrica si demielinizare severa.
Cauza producerii modificarilor cerebrale este inhibitia ireversibila a enzimei Metionin Sintaza data de protoxidul de azot (timp de injumatatire 46 minute, activitate reziduala la 200 minute de expunere la protoxid de azot este zero), combinata cu mutatiile multiple ale MTHFR.
Factorul agravant al acestei evolutii este mutatia compusa MTHFR cu prezenta de mutatie in cis 677 si 1755 pe cromozomul patern, care agraveaza simptomatologia si creste in plus hiperhomocisteinemia.

Concluzia: Pacientii cu diagnostic de mutatii MTHFR NU TREBUIE sa primeasca anestezic cu protoxid de azot, nici cei cu proceduri de urgenta care au un tablou clinic sugestiv de mutatii MTHFR, iar la cei cu proceduri elective diagnosticul de mutatii MTHFR trebuie eliminat inainte de a se administra acest anestezic.

Metalele grele

Dintre metalele grele care produs inhibitia MS mentionez mercurul, plumbul, cadmiul, aluminiul, cuprul.

Pentru eliminarea metalelor grele din organism se poate urma un protocol de chelare. Eu folosesc nano-zeolit TRS, produs de compania americana Coseva.

Mai multe detalii am scris pe pagina de pe blog despre TRS: Advanced TRS.

Alcooli

Alcoolul etilic, alcoolul metilic, acetaldehida (metabolit care se obtine dupa ingestia de alcool), au efect de inhibitie asupra MS.

Stari inflamatorii: TNF alfa, ROS (specii reactive de oxigen)

TNF alfa este o proteina de semnalizare intercelulara (citokina) implicata in inflamatie, care este reactant de faza acuta. TNF alfa este produs de macrofagele activate.

Speciile reactive de oxigen apar in cazul mutatiilor enzimelor SOD2.

Oxid Nitric NO

NO creste in infectii, alergii (astm), inflamatie.

Tratamentul este B12 de tip hidroxicobalamina.

A4. Hiperhomocisteinemie prin prezenta de mutatii ale genei MTRR

Enzima MTRR (Metionin Sintaza Reductaza) cu rol in mentinerea permanent activa a enzimei MTR.

Enzima MTRR necesita drept cofactor vitamina B2 (riboflavina) pentru a putea cataliza reactia de reciclare a vitaminei B12 (care este cofactor pentru enzima MTR/Metionin Sintaza). Deficienta de vitamina B2 va duce la scaderea activitatii enzimei MTRR.

Mutatiile MTRR de tip MTRR A66G de tip down-regulation vor duce la scaderea performantei enzimei MTRR, cu scaderea metil-B12, scaderea reciclarii metioninei din homocisteina, acumulare de homocisteina si scaderea eficientei ciclului metilarii cu scadere sinteza SAM si afectarea tuturor reactiilor de tip metil-transferaza ce necesita SAM.

Enzima MTRR este inhibata de prezenta H2O2 (peroxid de hidrogen).

Surse de H2O2 sunt agentii de albire, detergenti ce contin agenti de albire, dezinfectanti, agenti de decolorare in cosmetica (parul blond), agenti de curatenie.

Pentru a preveni inhibitia complexului enzimatic MTR/MTRR, care este SINGURA CALE METABOLICA LA NIVEL CEREBRAL ce asigura functionarea ciclului metilarii si sinteza de ADN, ARN, SAM si MIELINA, trebuie avut grija ca orice persoana si cu atat mai mult un nou-nascut sa fie protejat de acesti factori de stres metabolic care ii vor afecta dezvoltarea neurologica si pot avea efecte negative pentru restul vietii.

B. Produse de calitate, bio

Un scurt capitol, cu informatii generale despre necesitatea de a folosi produse de ingrijire de calitate, bio, organice.

Aici as vrea sa mentionez:

detergenti bio, din surse naturale (nuci de sapun, uleiuri esentiale), nu din petrol (nu detergenti pudra) si care sa nu contina SLS, parabeni, agenti de albire etc. Eu folosesc de multi ani numai detergenti bio de la eubio.ro.
sampon de bebelus, sapun, creme, fara substante de sinteza chimica
haine din bumbac, nu din plastic
biberon din sticla sau plastic de calitate (fara BPA)

legume si fructe de calitate, bio, neprocesate (nu mancare de bebelus la borcan), din sursa sigura, crescute in mod traditional, fara pesticide, erbicide, fara OMG
uleiuri esentiale de grad terapeutic, folosite cutanat (lavanda) sau in aerosoli. Eu folosesc si recomand uleiurile esentiale si produsele de ingrijire de la Young Living. Pentru inscriere in echipa mea puteti da click pe acest link.
- crema de fundulet bio Baby Lotion Seedlings
- ulei hidratant si hranitor pentru pielea bebelusului Baby Oil Seedlings
- servetele umede Baby Wipes Seedlings
- Baby Wash & Shampoo
- uleiuri esentiale: Lavanda, Gentle Baby

Referinte

http://www.quatrefolic.com/generationsFolate.php
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28298392
https://seekinghealth.org/resource/why-you-should-stop-taking-folic-acid/
http://ajcn.nutrition.org/content/85/2/465.full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781612
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3035706/
https://www.omim.org/entry/126060
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2567838
http://www.quicksilveracademy.com/images/art/PDF/Effectsmetals.PDF
https://www.drbenlynch.com/wp-content/uploads/2017/06/Workshops-Keep-Private.pdf
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa021867

Hiperhomocisteinemia si preventia in ateroscleroza

Posted December 26, 2017

Suplimentele EQsi o salata de sfecla rosie pe care le recomand celor cu mutatii MTHFR, cu nivele crescute de homocisteina serica (hiperhomocisteinemia) si ca factor benefic de preventie in ateroscleroza.

Hiperhomocisteinemia duce la injurie endoteliala, are efect pro-inflamator, cu activarea trombocitelor si efect pro-trombotic, creste stresul oxidativ (Ref 1).

Hiperhomocisteinemia este un factor important si independent de risc pentru ateroscleroza cerebrala, coronara si periferica. (Ref 2)

O abordare cu scop de preventie in ateroscleroza trebuie deci sa includa efectele anti-inflamator, anti-agregant trombocitar, protector endotelial.

Continut nutritional

Dintre nutrientii prezenti in salata si suplimente, mentionez:
– salata de sfecla: ma refer in special la betaina, folat, zinc, B2, B3 (mai contine si apa, fibre, beta caroten, magneziu, fosfor, potasiu, seleniu, sodiu, zinc, vit A, B1, B5, B6, C)
– ulei de masline in salata si in uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil
– supliment EQ K2+ ce contine vitamina K2 si Vitamina D3
– supliment EQ Pure Arctic Oil ce contine ulei de peste cu omega 3 EPA si DHA, ulei de masline cu omega 9, vitamina D, Vitamina E.

Beneficii metabolice

1. Betaina

Betaina sustine enzima BHMT sa faca conversia homocisteinei in metionina pe calea scurta a ciclului metilarii, contribuind la scaderea hiperhomocisteinemiei.

Efectul betainei are loc in ficat si rinichi, acolo unde exista expresie genetica pentru BHMT.

2. Folatul

Folatul este prezent in sfecla rosie sub forma de dihidrofolat (acid folic nu exista in plante, numai in suplimentele de sinteza chimica). Folatul va deveni metilfolat in organism sub actiunea enzimelor DHFR, MTHFDI, MTHFR.

Metilfolatul va sustine conversia homocisteinei in metionina pe calea lunga a ciclului metilarii, fiind substrat pentru enzimele:

MTR ce are zincul drept cofactor (zincul este prezent in sfecla rosie)
MTRR cu B2 ca si cofactor (zincul este prezent in sfecla rosie).

3. Acizii grasi esentiali polinesaturati Omega 3

Acizii grasii Omega 3 din EQ Pure Arctic Oil au efect anti-agregant plachetar si efect anti-inflamator prin scaderea IL-6 circulatorie (interleukina pro-inflamatorie).

Acizii grasi Omega 3 au efect de stimulare a reactiei forward a enzimei MTHFR cu cresterea sintezei proprii de metilfolat. Metilfolatul propriu va actiona sinergic cu cel derivat din folatul din sfecla rosie.

Metilfolatul (5 metil THF) va intra in calea lunga a ciclului metilarii unde va sustine conversia homocisteinei in metionina, in prezenta enzimelor MTR/MTRR, astfel sustinand normalizarea hiperhomocisteinemiei si sinteza de SAM, care va fi folosit ulterior de toate enzimele ce necesita grupare metil, astfel va sustine sinteza de ADN, ARN, mielina etc.

4. Vitamina K2

Vitamina K2 din suplimentul EQ K2+ intervine in metabolismului calciului:

in tesutul osos stimuleaza osteocalcina care stimuleaza osteoblastul si inhiba osteoclastul cu cresterea sintezei de tesut osos (Ref 3) si previne osteoporoza
previne calcificarile inadecvate (litiaza renala) (Ref 3)
in artere stimuleaza proteina matrix Gla si astfel previne depozitarea calciului in peretele vascular si previne ateroscleroza (Ref 4)

5. Vitamina D

Vitamina D prezenta in uleiul de masline din EQ Pure Arctic Oil si in suplimentul EQ K2+ are urmatoarele roluri metabolice:

vitamina D este implicata direct in procesul inflamator sistemic, prin receptorii de vitamina D (VDR) ce sunt prezenti in toate celulele ce sunt implicate in ateroscleroza
- celula endoteliala,
- celula fibra musculara neteda vasculara,
- celule imune: limfocite, monocite, macrofage
vitamina D are rol reglator asupra unor procese fiziologice si patologice precum cresterea celulelor vasculare, migrarea, diferentierea, modularea raspunsului imun, expresia citokinelor, caile inflamatorii si caile fibrotice, toate avand un rol crucial de la initierea activarii endoteliale cu disfunctie pana in stadiile tardice de vulnerabilitate de placa si ruptura. (Ref 5).

sursa foto – Ref 5

6. Vitamina E

Vitamina E din uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil are rol antioxidant, important in tamponarea efectului pro-inflamator al hiperhomocisteinemiei.

Aportul de alfa tocoferol are ca efect inhibitia proliferarii fibrei musculare netede vasculare, prin inhibitia activitatii enzimei Protein Kinaza C. (Ref 2)

7. Uleiul de masline

Uleiul de masline, aflat in compozitia EQ Pure Arctic Oil si pus ca atare in salata, are urmatoarele efecte pozitive asupra sanatatii:

efect ANTI INFLAMATOR in celula endoteliala prin inhibitia de ciclooxigenaza COX2 si metaloproteinaza MMP-9 (Ref 5)
- efect ANTI OXIDANT pentru LDL (Ref 7)
- efect PROTECTOR endotelial (Ref 8)
- efect ANTI ATEROSCLEROTIC (Ref 9)
- efect PROTECTOR CARDIOVASCULAR (Ref 10)
- efect MODULATOR pe metabolismul GLUCIDIC comparativ cu uleiul de floarea soarelui (Ref 11)

creste functia COGNITIVA si este NEUROPROTECTIV (Ref 12)
efect ANTI AGING si GEROSUPRESANT (Ref 13)
creste LONGEVITATEA (Ref 14)
efect ANTI CANCER:
- hidroxitirozolul inhiba dezvoltarea celulelor umane de carcinom hepatocelular (Ref 15)
- hidroxitirozolul inhiba dezvoltarea tumorala de colangiocarcinom (Ref 16)
- hidroxitirozolul reduce viabilitatea celulelor umane de cancer de prostata (Ref 17)
- oleuropeina induce apoptoza (moartea celulara) in celulele de cancer de san (Ref 18)
- prin oleocantal inhiba proliferarea in vitro a celulelor de mielom multiplu (Ref 19)

Comanda online la Eqology

Pentru a va crea cont de client si plasa o comanda online la Eqology, puteti apasa pe butonul din dreapta.

Variante de achizitie

Puteti achizitiona pachetul de ulei de peste EQ Pure Arctic Oil si vitamina K2/D3 EQ K2+ in variantele de mai jos.

Achizitie

Ulei de peste
- cu gust de lamaie
- cu gust de portocala

supliment EQ K2+ la bucata, la pret de 29 euro.

Conditii de plata

Comenzile online se platesc cu card bancar de tip Visa sau Mastercard sau prin transfer bancar a sumei de plata. Eqology nu accepta la plata sistemul ramburs.

Conditii de livrare

O data plasata si procesata plata pentru o comanda, coletul este trimis la adresa precizata direct de la fabrica din Norvegia si ajunge in Romania in aproximativ 7 zile cu firma de curierat DPD.

Conditii de depozitare

Flaconul de ulei de peste nedeschis se pastreaza la temperatura camerei, ferit de razele directe de lumina.

Flaconul de ulei de peste deschis se pastreaza la frigider si se consuma in 30 zile de la deschidere.

Multa sanatate si pofta buna!

Iosefina

Referinte

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16510043
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14757978
https://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2012/12/16/vitamin
www.lifeextension.com/Magazine/2016/11/Vitamin-K2/Page-01
http://circ.ahajournals.org/content/128/23/2517
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595400
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22607645
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491692
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22449789
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24384466
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23859999
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22349682
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23370395
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24350926
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24486741
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24247752
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23597197
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24377598
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23521677

CYP, MTHFR, COMT, Endometrioza si Omega 3

Posted October 29, 2017

CYP, MTHFR, COMT, Endometrioza si Omega 3

Descriere

Endometrioza este o boala inflamatorie dependenta de estrogen caracterizata de cresterea de tesut endometrial in afara cavitatii uterine.

Intrucat endometrioza este legata de metabolismul estrogenilor, acest articol este axat pe descrierea etapelor enzimatice implicate in metabolizarea estrogenilor, diferitele mutatii ale acestor enzime si metode de interventie nutritionala si metabolica pentru sustinerea unui echilibru hormonal.

Tipuri de estrogen

Estrogenii sunt molecule liposolubile, sintetizate din colesterol, care sunt transportate in circulatie de proteina SHBG si care isi exercita efectul la nivel celular prin cuplare cu receptorul pentru estrogen ER.

In imaginea de mai jos sunt prezentate caile metabolice ale estrogenilor:

sursa foto – (1)

In organism exista hormoni estrogeni proprii (endogeni), insa pot exista si hormoni estrogeni din mediul inconjurator.

Estrogeni endogeni

Estrogenii endogeni sunt produsi din hormonii androgeni testosteron si androstendion prin procesul cunoscut ca aromatizare, la nivelul enzimei Citocrom P450 CYP19A1. O data sintetizati, fiecare tip de estrogen este degradat in alta enzima a complexului citocrom P450.

In organism exista mai multe tipuri de hormoni estrogeni si metabolitii lor, cu roluri si efecte diferite (1).

A. Estrogeni endogeni:

E1 (estrona)
- estrogenul dominant post-menopauzal
- cu capacitate mare de cuplare pe receptorul de estrogen (ER)
E2 (estradiol)
- este estrogenul dominant in perioada
  reproductiva,
- cu capacitate mai mica decat E1 de cuplare pe receptorul de estrogen (ER)
E3 (estriol)
- - este un estrogen slab, cu rol protectiv.

B. Metaboliti:

2 hidroxi E1:
- fara efect proliferativ, are efect protector, chiar poate sa inhibe cresterea anormala endometriala.
- sunt degradati predominant in CYP1A1
2 metoxi E1: este protectiv si anti-proliferativ
4 hidroxi estrogeni: 4 hidroxi estrona (4OHE1) si 4 hidroxi estradiol (4OHE2)
- sunt estrogeni puternici, cu efecte foarte pronuntate proliferative.
- sunt susceptibile la generarea de catecol estrogeni, 3,4 semi qinone care sunt molecule potente, electrofile, care genereaza radicali liberi ce duc la mutageneza a ADN. (10).
- 4 hidroxi E1 si 4 hidroxi E2 sunt cei mai potenti si cu efectul cel mai carcinogenetic estrogeni.
- sunt degradati in CYP1B1
4 metoxi E1, 4metoxi E2
16 hidroxi E1
- sunt estrogeni puternici, cu efecte proliferative la nivel celular.
- ei pot fi redusi prin aditia unei alte grupari HO pentru a forma molecula cu 3grupari hidroxi (estriol E3).
- sunt degradati in special in CYP3A4.

Estrogeni din mediul inconjurator

Sunt substante sintetice si naturale care au efect estrogenic si care se gasesc in mediul inconjurator, denumite generic xenoestrogeni:

substante sintetice – bisfenol A
metaloestrogeni – cadmiu, prezent si in expunerea la fumul de tigara (2), (3)
fitoestrogeni din alimente ce contin estrogeni vegetali cu actiune de mimare a efectului estrogenilor naturali E3 (estriol): seminte de soia, tempeh si tofu, vinete, capsuni, cartofi dulci.
infectii parazitare cu metaboliti de estrogeni (quinone) in oule parazitului Schistosoma haematobium (4)

Rolurile fiziologice ale estrogenilor

Dintre rolurile fiziologice ale estrogenilor, amintesc (3):

roluri structurale
- stimuleaza dezvoltarea endometrului
- cresc depozitele adipoase
- formeaza caracteristicile sexuale secundare feminine
efecte in coagulare, in functie de tipul de estrogen si de doza administrata:
- creste nivelul circulant al factorilor II, VII, VIII, X, fibrinogen, TAFI prin cresterea transcriptiei factorilor de coagulare (5)
- scade nivelul circulant al factorilor anticoagulanti – ATIII, proteina C, proteina S, tissue factor pathway inhibitor (TFPI) (6)
- duc la rezistenta la proteina C activata dobandita (6)
- cresterea concentratiei de SHBG (sex hormone binding globulin) (6)
- cresterea concentratiei markerilor de activare a coagularii: fragmentele de prothrombina 1+2, complexe thrombin-antithrombin , fibrinopeptidul A, D-Dimeri (6)

Excesul de estrogeni este implicat in multiple patologii, dintre care mentionez cancer de san (4), cancer endometrial, hiperplazie de endometru, endometrioza, boli autoimune (lupus), pubertate precoce la fetite, menoragie, mastodinie, ginecomastie etc. (1), (3)

Metabolismul estrogenilor

Moleculele de estrogen sufera la nivel hepatic un proces complex de detoxifiere, in doua faze (1).

Faza I are loc la nivelul citocromului P450 (enzima CYP) unde din molecule liposolubile (hormonii steroizi sunt produsi din colesterol) estrogenii sunt convertiti prin reactii de hidroxilare in molecule mai putin liposolubile si mai hidrosolubile, cu formarea unor radicali liberi foarte toxici de oxigen.

In Faza II de detoxifiere metabolitii vor fi metilati de catre enzima COMT si conjugati cu glutation de enzimele GST cu formarea unor molecule hidrosolubile ce pot fi eliminate prin bila si urina.

sursa foto – (7)

Faza I de detoxifiere estrogeni prin enzimele citocrom P450

Faza I de detoxifiere a estrogenilor are loc la nivelul enzimelor CYP unde se desfasoara reactii de hidroxilare (aditia unei grupari HO la o molecula), ceea ce insa face ca moleculele sa devina mai active metabolic, deci cu risc de proliferare crescut.

Moleculele de E2 estradiol si E1 estrona sunt hidroxilate in 3 enzime pentru a genera metabolitii intermediari:

4OH este catalizat in principal in enzima citocrom CYP1B1
2OH este catalizat in principal in enzima citocrom CYP1A1
16OH este catalizat in principal in enzima citocrom CYP3A4

CYP1B1

CYP1B1 este principala enzima care catalizeaza conversia :

E1 (estrone) in 4HOE1 (4 hidroxi estrone)
E2 (estradiol) in 4HOE2 (4 hidroxi estradiol).

Compusii 4HOE se leaga puternic de ER si au efecte pronuntate proliferative, efect de citire a ADN estrogenic prelungit si risc marit de proliferare.

Exista atat mutatii grave care sunt asociate cu riscul de a dezvolta glaucom (8), cat si variatii (SNP) la nivelul acestei gene ce sunt asociate cu cresterea functiei enzimei CYP1B1 (upregulation).

sursa foto – (7)

Riscurile genetice sunt date de mutatiile pe alela CYP1B1 care duc la cresterea activitatii enzimei, deoarece functia enzimatica crescuta va duce la cresterea sintezei de 4HOE1 si 4HOE2 care sunt substante carcinogenetice implicate in etiologia cancerului dependent de estrogen (9).

Enzima CYp1B1 are rolul de a detoxifia si alte substante chimice din mediul inconjurator in intermediari de metabolism ce sunt volatili si carcinogenici (de ex. hidrocarburile policiclice aromatice din carnea prajita duc la formarea de compusi carcinogenici in CYP1B1 cu risc direct de proliferare necontrolata). Aceasta complica si mai mult problema carcinogeneticii estrogenilor, acand in vedere ca mutatiile CYP1B1 duc la cresterea activitatii enzimatice.

CYP 1A1

Citocromul 1A1 (CYP1A1) este enzima care converteste:

E1 in 2HOE1
E2 in 2HOE2.

Compusii 2OHE1 2HOE2 sunt compusi care se leaga slab de ER si care in plus pot fi metilati de enzima COMT cu formarea de metoxiE1 si metoxiE2 cu rol protector.

Variantele genetice ale CYP1A1 duc la scaderea activitatii enzimatice (downregulation).

sursa foto – (7)

Riscul de a dezvolta cancer reproductiv este crescut.

Capacitatea de a raspunde la suplimente (DIM) ce cresc functia CYP1A1 este scazuta.

Functia enzimei CYP1A1 este indusa de fumat (1).

CYP3A4

Enzima CYP3A4 este o enzima de hidroxilare de faza I care metabolizeaza aproximativ 60% din substantele care trec prin ficat, ceea ce face ca CYP3A4 sa fie una din cele mai importante enzime de faza I de detoxifere.

Efectele enzimei CYP3A4 :

detoxifiere estrogeni endogeni:
- hidroxilare E1 in 16HOE1
- hidroxilare E2 in 16HOE2
detoxifica xenobiotice & xenoestrogeni.

Mutatiile genei CYP3A4 duc la o functie crescuta a enzimei (efect de upregulation), cu o crestere a hidroxilarii estrogenilor pe calea producerii de compusi 16OH, estrogeni puternici, cu efecte proliferative la nivel celular, ce pot fi redusi prin aditia unei alte grupari HO pentru a forma molecula cu 3grupari hidroxi (estriol E3).

Di-Indol-Metan (DIM) este un produs fitochimic cu efect inhibitor moderat asupra enzimei CYP3A4 si astfel scade sinteza de produsi 16HOE1 si 16HIE2. DIM se gaseste in crucifere (varza, brocoli, conopida). DIM este produs din Indol3Carbinol (i3C).

Exemple de mutatii CYP3A4 in raportul lui Sterling Hill (mthfrsupport.com):

sursa foto – (7)

Prezenta de multiple mutatii homozigote pe genele CYP1B1 si CYP3A4 cu cresterea sintezei de compusi 4HO E1 si 4HOE2, respectiv de 16HOE1 este un factor de risc crescut cumulativ pentru aparitia de cancere reproductive.

Faza II de detoxifiere estrogeni prin COMT si GST

Metabolitii de estrogen, dupa hidroxilare, sunt inactivati de catre o enzima de faza II printr-o reactie de tip:

metilare (COMT, MTHFR, MTR, MTRR)
conjugare cu glutation (GGT1, GSTP, GSTM).

Produsii finali de metabolism ai estrogenilor devin solubili in apa si sunt excretati prin ficat (bila) sau rinichi (urina).

La nivel individual diferite persoane au functii extrem de diferite de a hidroxila (faza I cu activarea functionala) si apoi de a inactiva (faza II) estrogenii datorita variatiilor genetice/variatiilor alimentare.

COMT

Faza II de detoxifiere a estrogenilor se bazeaza pe functia enzimei COMT (Catecol O Metil Transferaza) de a metila estrogenii:

4HOE1 este metilat la 4metoxiE1 (molecula neutra)
4HOE2 este metilat la 4metoxiE2 (molecula neutra)

Metilarea este o etapa esentiala in detoxifierea organismului de estrogeni.

Problemele apar atunci cand exista mutatii multiple la nivelul genei COMT care duc la scaderea functiei enzimei COMT (downregulation).

Exemple de cele mai cunoscute mutatii COMT:

sursa foto – (10)

Riscul de a dezvolta afectiuni cu exces de estrogeni (endometrioza / cancer) este amplificat in situatia combinatiei de mutatii CYP1B1 (upregulation) cu mutatii COMT (downregulation), cu o sinteza crescuta de 4HOE1 si 4HOE2 cu efect pronuntat proliferativ ce se vor acumula pentru ca enzima COMT functioneaza foarte lent.

Pentru o functionare normala a enzimei COMT este nevoie de prezenta in cantitate suficienta de cofactori:

SAM
- este produs in ciclul metilarii din homocisteina + metilfolat+metilcobalamina sub actiunea enzimelor MTR/MTRR
- trombofiliile ereditare prin mutatiile MTHFR 677 sau 677 & 1298duc la scaderea sintezei de metilfolat, cu scaderea sintezei de SAM
- mutatiile genetice MTR/MTRR duc la acumularea de homocisteina si SAH, cu inhibitia COMT
Magneziu.

GSTM1 si GSTP1

GSTM1 si GSTP1 (glutation transferaza) sunt alte enzime din faza II de detoxifiere cu rolul de inactiva 3,4 semi quinonele, molecule de radicali liberi extrem de instabili pro-oxidanti, pro-inflamatori si cu efect genotoxic. Enzimele GSTM1 si GSTP1 necesita prezenta de glutation pentru a functiona.

Capacitatea organismului de a detoxifia prin conjugare cu glutation depinde de:

capacitatea de a sintetiza suficienta enzima glutation transferaza ce variaza in functie de mutatiile genetice la nivelul GSTM1 si GSTP1
sinteza suficenta de glutation ce depinde de functionarea normala a ciclurilor metilarii si transsulfurarii care depind la randul lor de:
- functia normala a enzimei MTHFR, fara mutatii de tip MTHFR 677 sau compus heterozigot 677 & 1298
- functia normala a enzimei CBS, fara mutatii CBS 699 sau CBS 360
- prezenta cofactorilor:
  - pentru MTHFR: vitamina B2, NADPH
  - pentru CBS: vitamina B6
  - pentru enzimele dependente de glutation: Seleniu, Magneziu

Endometrioza si trombofilie

Aici as vrea sa atrag atentia despre combinatia endometrioza si trombofilie prin mutatie MTHFR 677, unde trombofilia agraveaza evolutia endometriozei prin deficitul de sinteza de metilfolat si SAM, cu deficit de degradare estrogeni la nivelul COMT prin lipsa de SAM.

In acest caz, este recomandata suplimentarea cu:

metilfolat pana la normalizarea homocisteinei (marker indirect de metilare), intrucat nu putem doza SAM sau ratia SAM:SAH in Romania
ulei de peste Eqology cu Omega 3 EPA&DHA care stimuleaza direct functia restanta a enzimei MTHFR de a produce metilfolat si deci sustin ciclul metilarii, sinteza de SAM, functia COMT si degradarea estrogenilor
magneziu care este cofactor pentru COMT
vitamina B2 care este cofactor pentru MTHFR si MTR/MTRR (supliment sau preferabil alimente)
glutation, care compenseaza faza II de detoxifiere a estrogenilor prin GST, si antioxianti pentru scaderea efectului nociv al radicalilor liberi de oxigen
nu recomand suplimentarea direct cu SAM care are efect de feedback negativ asupra MTHFR
dieta sanatoasa, echilibrata, diversificata, bogata in folat natural, magneziu si B2.
aport redus de proteina animala care creste metionina serica si homocisteina.

Diagnostic de laborator

Teste genetice

Recomand testarea genetica ampla de tip ancestry.com sau echivalent pentru verificarea mutatiilor genelor CYP, COMT, MTR/MTRR, GSTT1&GSTM1, MTHFR etc.

Teste de laborator

Analize recomandate:

homocisteina serica,
metionina serica,
folat seric si folat intraeritrocitar,
concentratie magneziu seric,
concentratie B12 serica
concentratie B2 serica
concentratie glutation
glutation peroxidaza.

Atitudine terapeutica

Stil de viata

Un stil de viata sanatos, cu activitate fizica si sport adaptat, cu limitarea expunerii la estrogenii din mediul inconjurator (pesticide, hormoni de crestere veterinari, produse de curatenie, produse de ingrijire personala, plastic BPA, chitante, fitoestrogeni, fumat).

Dieta este foarte importanta:

un aport cat mai mic de grasimi trans (ulei de calitate inferioara prajit) deoarece sunt asociate cu cresterea riscului de endometrioza
in timp ce aportul crescut de grasimi din peste este protectiv
un consum cat mai mic de carne prajita deoarece creste aportul de hidrocarburi ciclice aromatice ce stimuleaza functia enzimei CYP1B1 care daca are prezente mutatii este deja superfunctionala si va genera si mai multi produsi de metablism ce vor duce la proliferari necontrolate

Inhibarea aromatazei

Aromataza este enzima care transforma testosteronul in estrogen si poate fi inhibata prin:

mentinerea tesutului adipos in limite normale intrucat acesta stimuleaza aromataza
fara aport de alcool, intrucat induce stres oxidativ, leziuni hepatice si stimuleaza aromataza (cu exceptia vinului rosu)
aportul adecvat de vitamina D deoarece este un inhibitor de aromataza
aport adecvat de omega 3 deoarece este inhibitor de aromataza (11)
sustinerea functiei hepatice prin evitarea toxicelor, aport de colina (lecitina) si de silimarina.

Ulei de peste cu Omega 3

Durerea din endometrioza apare cel mai probabil datorita inflamatiei, iar aici se pot folosi acizii grasi omega 3 datorita proprietatilor lor antiinflamatorii, in special componenta EPA (12). In studiul facut de Netsu 2008 s-a aratat ca EPA duce la scaderea inflamatiei endometrului si scaderea sintezei de Prostaglandin E sintetaza (marker de inflamatie cronica), o enzima asociata cu endometrioza.

De asemenea, EPA este un inhibitor competitiv in conversia acidului arahidonic catre LTB₄ si PGE₂ (13).

In plus, Omega 3 au ca efect prevenirea dezvoltarii endometriozei (14), (15), (16).

Uleiul de peste cu omega 3 este si inhibitor de aromataza (11), deci scade conversia testosteronilor in estrogeni.

Omega 3 sustin functia enzimei MTHFR, deci vor sustine sinteza de metilfolat si de SAM, cu asigurarea de aport de cofactor pentru metilarea estrogenilor de catre enzima COMT.

Alte studii au aratat ca femeile care consuma cantitati mari de acizi grasi omega 3 au risc mai mic de a dezvolta endometrioza (17), (18).

Concentratia de EPA in circulatie este gasita ca marker al severitatii endometriozei in studiile (13).

Administrarea de ulei de peste cu omega 3 este asociata cu regresia insulelor endometriozice (19).

Ca marca de ulei de peste recomand uleiul de peste arctic EQ Pure Arctic Oil produs de compania norvegiana Eqology.

Compania ofera si testarea concentratiei de omega 3 si verificarea raportului intre acizii grasi omega 6:omega 3.

Persoanele interesate de achizitionarea acestui ulei de peste ma pot contacta si pe grupul de facebook sau pe pagina de Contact.

Persoanele care doresc sa isi creeze cont de client la mine in echipa pentru a cumpara produsele Eqology pot folosi acest link, folosind ID-ul meu de distribuitor 15295217.

Bonusuri acordate membrilor echipei mele Eqology:

informatii detaliate despre beneficiile consumului de Omega 3
informatii detaliate despre beneficiile folosirii de vitamina K2
informatii detaliate despre folosirea testelor Ratio Omega 6:Omega 3 EQ
informatii detaliate in domeniul mutatiilor genei MTHFR si ciclul metilarii.

DIM (Di-Indolil-Metan)

DIM este produs din 3Indol Carbinol.

DIM este folosit pentru stimularea 2hidroxilarii prin enzima CYp1A1 si reducerea 16hidroxilarii prin inhibarea enzimei CYP3A4. (20)

In plus, DIM actioneaza epigenetic prin reducerea hipermetilarii insulelor de ADN CpG, care sunt marker de cancer, reduce inflamatia intestinala si reduce slab aromataza.

Seminte de in

Semintele de in stimuleaza enzima CYP1A1 si inhiba enzima CYP1B1, astfel sustin 2hidroxilarea (estrogeni neutri) si inhiba 4hidroxilarea (estrogeni nocivi).

Calcium D-glucarate

Este o forma de calciu care promoveaza glucuronidarea din faza II de detoxifiere, cu cresterea solubilitatii in apa a moleculelor. (21)

Scade citokinele proinflamatorii si creste citokinele antiinflamatorii IL-10. (22)

Suport metilare

Metilfolat, B12, TMG, fosfatidilcolina.

Antioxidanti si cofactori

Glutation, N-AcetilCisteina, seleniu, B2, B6. (21)

Antioxidantii au rol suportiv pentru functia ficatului in timpul fazei II de detoxifiere, unde sustin conversia moleculei 16HOE cu efect genotoxic in estriol (E3) cu efect protector.

Medicamente si suplimente contraindicate

Administrarea de acid folic va duce la inhibitia directa a enzimei MTHFR, cu sinteza scazuta de SAM care e cofactor impreuna cu magneziu al enzimei COMT.

Nu se administreaza medicamente ce contin gruparea catecol, inclusiv estrogeni: Alpha-methyl DOPA, Apomorfina, Benserazida, Bitolterol, Dihidroxifenilserina, Dobutamina, Dopamina, Epinefrina, 2-Hidroxiestrogeni, 4-Hidroxiestrogeni, Isoeterina, Isoprenalina, Isoproterenal, Norepinefrina, Rimiterol.

Nu se administreaza inhibitori directi de COMT:

Medicamente ce competitioneaza sau inhiba COMT (medicamente pentru boala Parkinson)
Cafea, cafea verde, ceai verde
Mercur (23)

Referinte

http://www.heartfixer.com/CHC%20-%20Diagnostic%20Studies%20-%20Estrogen%20Metabolism.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22161274
https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen
http://www.science20.com/catarina_amorim/new_mechanism_discovery_how_parasite_causes_cancer-101051
https://www.ebmconsult.com/articles/oral-contraceptive-clotting-factors-thrombosis-dvt-pe
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM507977.pdf
sursa foto – raport mthfrsupport.com
http://omim.org/entry/601771
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10910054
sursa foto – raport gratuit geneticgenie.org
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714467
http://www.lifeextension.com/Protocols/Female-Reproductive/Endometriosis/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614254/#B26
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2873173/
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073085
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24039864
http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1933719114565030
http://www.dhaomega3.org/Other-Health-Conditions/Circulating-DHA-Omega-3-Levels-Inversely-Related-to-Risk-of-Endometriosis
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1028455916301954
https://metabolichealing.com/the-remarkable-therapeutic-potential-of-dim/
https://metabolichealing.com/detoxification-estrogen-environment-genetics-nutritional-intervention/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412524/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3967503/

Mutatii genetice asociate cu deficit de BH4 & PKU

Posted August 4, 2017

BH4

Tetrahidrobiopterina sau THB, BH4 este un agent reducator foarte potent, cu multiple roluri fiziologice in organism. Despre BH4 am mai scris si in articolul MTHFR 1298.

In acest articol voi detalia cauzele genetice ale deficientei de BH4, rolurile fiziologice ale acestei molecule, metode de compensare metabolica recomandate la persoanele cu deficit de BH4.

Sinteza de BH4

BH4 este produsa in organism prin reactiile (Ref1):

sursa foto – (Ref17)

1.Reactia principala de sinteza a BH4: Sinteza de novo din GTP de catre enzimele GTPCHI, PTPS, GFRP, SP

2.Reactia de back-up de sinteza a BH4:

enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2
in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat.

3.Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR): Recicleaza BH2 inapoi in BH4.

4.Enzima MTHFR:

Catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat.
Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR mutante 1298. (Ref2)

Rolurile fiziologice ale BH4 in organism si reactiile biochimice

BH4 are functie de cofactor in urmatoarele reactii enzimatice (Ref3), (Ref4):

A. Ciclul ureei

BH4 are rol in detoxifierea de amoniac (NH3), a carui acumulare este toxica pentru sistemul nervos central
BH4 are rol de cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS (endoteliala eNOS, inducibila iNOS, neuronala nNOS), cu sinteza de L-citrulina si [NO·] din L-arginina in prezenta de NADPH si O2 (Ref5) :
1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·], cu rol vasodilatator
2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit (ONOO⁻), ce este un puternic oxidant pro-inflamator cu efect de stres oxidativ
3. absenta BH4 duce la formarea de anion superoxid (O₂^·−), pro-inflamator oxidant puternic la nivelul celulei endoteliale vasculare.

sursa foto – (Ref 23)

Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.!!!

B. Sinteza de tirozina

Tirozina se sintetizeaza din fenilalanina, un aminoacid, in prezenta de:

enzima Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH in engleza)
BH4 cu rol de cofactor pentru enzima Fenil Alanin Hidroxilaza
oxigen (O2)
enzima DHPR, enzima care recircula BH4.

Reactia enzimatica este mai jos:

Fenilalanina + BH4 + O2 ^{PAH DHPR}>> Tirozina + BH2 + H2O

sursa foto – (Ref22)

Scaderea randamentului acestei reactii enzimatice duce la acumularea de fenilalanina si scaderea sintezei de tirozina, cu simptome multiple incadrate in sindromul fenilcetonuriei congenitale (PKU).

Fenilcetonuria apare prin:

1.mutatii ale genei enzimei Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH)

2.mutatii autosomal recesive ale genelor care sintezei de novo a BH4 din GTP:

mutatii gena GCHI
mutatii gena SPR

3.este agravata de alte mutatii si conditii medicale care reduc BH4 disponibil:

stresul oxidativ cu sinteza de radicali liberi de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere si care sunt implicati in fenomenele de imbatranire cerebrala accelerata (Ref6)
hiperamoniemia din:
1. consumul exagerat de proteina animala
2. mutatiile cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (CBS C699T si CBS 360)
scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin scaderea activitatii enzimelor:
1. DiHidroFolatReductaza (DHFR) din ciclul folatului:
  - DHFR catalizeaza reactia reversibila de transformare a in dihidrofolat (DHF) in tetrahidrofolat (THF), necesitand concentratii crescute de metilfolat,
  - enzima DHFR are o mare variabilitate individuala si este oricum foarte lenta, necesitand NADPH pentru functionare
  - scaderea activitatii DHFR apare in:
    - deficienta de metilfolat (mutatii MTHFR, MTR, MTRR etc) duce la scaderea reactiei de reciclare a BH4 in BH2
    - prezenta de inhibitori ai enzime DHFR:
      - acidul folic!!! duce la scaderea reciclarii BH4
      - medicamente: Metotrexat
    - mutatii genetice ale DHFR
2. MTHFR 1298 din ciclul folatului:
  - enzima MTHFR normala catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat
  - prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAMe de enzima cu scaderea sintezei de BH4; mutatia MTHFR 1298 duce la sinteza unei proteine termostabile ca structura, dar cu activitate enzimatica crescuta la concentratii mari de metilfolat.
  - Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR 1298.(Ref2)
3. DiHidroPteridinReductaza (DHPR) din ciclul reciclarii BH4 datorita:
  - mutatii genetice ale genei DHPR
  - inhibitori (plumb, mercur, in special aluminiu) (Ref7) ; (Ref8)
  - eventual si acumularea de aluminiu in prezenta mutatiei genei Glutation Transferaza (implicata in detoxifierea de metale grele, prin transferul glutationului pe metalele grele de eliminat):

(Ref9)

(Ref10)

C. Sinteza de neurotransmitatori

BH4 este folosit in metabolismul tirozinei de catre enzima tirozin hidroxilaza si in metabolismul triptofanului de catre enzima triptofan hidroxilaza.

1.Pe linia metabolica a tirozinei

Tirozina se poate folosi pe 3 cai metabolice:

pentru sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine (L-DOPA, Dopamina, Norepinefrina, Epinefrina):
- Tirozina + BH4 (in prezenta Tirozin Hidroxilazei) = L-DOPA
- din L-DOPA se sintetizeaza Dopamina (in prezenta Dopa Decarboxilaza)
- din Dopamina se sintetizeaza Norepinefrina (in prezenta Dopamine beta Hidroxilaza)
- Norepinefrina + SAM in prezenta PNMT (PhenilethanolamineNMetilTransferaza)= Epinefrina
pentru sinteza de hormoni tiroidieni:
- T3 (tri-iodo-tironina din 2 molecule de tirozina si 3 molecule de Iod) si T4 (tiroxina din 2 molecule de tirozina si 4 molecule de Iod)
- Deficienta de BH4 va duce la sinteza scazuta de T3 si T4 care vor conduce la cresterea TSH si instalarea hipotiroidismului congenital.
sintetiza de pigment cutanat melanina.
- din L-DOPA se formeaza DOPA quinonele din care se formeaza eumelaninele si feomelaninele
- Deficienta de BH4 duce la deficienta de tirozina care duce la deficienta de melanine cu piele de culoare deschisa la pacientii cu PKU sau chiar albinism

sursa foto – (Ref11)

2. Pe linia metabolica a triptofanului

Exista 2 cai de utilizare a triptofanului:

sinteza de neurotransmitatori de tip indolamine (Serotonina si Melatonina):
- Triptofan + BH4 (in prezenta enzimei Triptofan Hidroxilaza) = 5 Hidroxi Triptofan
- din Hidroxi Triptofan se sintetizeaza Serotonina cu rol de neurotransmitator implicat in reglarea dispozitiei, deficienta de serotonina duce la depresie
sinteza de melatonina
- din Serotinina se formeaza N Acetil Serotonina
- Din N Acetil Serotonina se formeaza Melatonina

Diagnostic de laborator

Se lucreaza in Romania la Medcenter, testarea pterinelor in LCR :

Neurotransmițători în LCR: neopterină, 7-8-dihidrobiopterină (BH2), tetrahidrobiopterină (BH4) cost 307 lei

Linii terapeutice pentru cresterea disponibilitatii de BH4

1. Dieta PKU la pacientii cu PKU

cu continut controlat minim de fenilalanina
INTERZIS consumul de bauturi carbogazoase si indulcitori ce contin aspartam (Nutrasweet) care contine fenilalanina deoarece fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, astfel consumul de aspartam va agrava simptomatologia.

2. Analog de BH4

scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine (Ref12)
este foarte scump, vezi lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref13), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07
Prin Programul national de boli rare, pacientii (adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina BH4) primesc tratament GRATUIT.

3. Suplimentare direct cu BH4

se poate cumpara online din SUA – https://irc.bio
nu l-am testat personal, deci nu garantez ca este eficient.

4. Suplimentare cu vitamina B12

la pacientii care au consum redus de proteina de origine animala, si aportul pe cale alimentara de B12 este redus de aceea se verifica intai prin teste de laborator concentratia de B12 si se suplimenteaza in consecinta daca si cat este nevoie
se suplimenteaza cu B12 de tip metil / adenozil / hidroxi cobalamina , NU cian cobalamina
aportul de B12 ca supliment va sustine functionarea ciclului metilarii si sinteza de SAM cu rolurile:
- este cofactor esential pentru functia enzimei PNMT (PhenilethanolamineNMetilTransferaza) si sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine – Epinefrina din tirozina, in glanda suprarenala, inima si creier
- are rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4 din BH2
- SAM este important pentru stabilizarea proteinelor, inclusiv pentru mielina, la nivel de sistem nervos central si periferic (Ref14), iar deficienta de SAM va duce la scaderea sintezei de mielina (Ref15), (Ref16)

5. Suplimentare cu SAM

nu recomand administrarea de SAM direct, cred ca este mai bine sa fie sustinut ciclul metilarii pentru sinteza de SAM proprie, doarece SAM este cofactor pentru foarte multe reactii enzimatice si o suplimentare in exces ar avea mai multe efecte negative decat pozitive
SAM are efect de feedback negativ pe enzima MTHFR deci administrarea de SAM in exces va duce la scaderea sintezei de metilfolat cu scaderea sintezei de BH4
deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAM cat este necesar.

6. Suplimentare cu metilfolat

molecula de metilfolat creste concentratia de BH4 prin urmatoarele mecanisme:
1. datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS) din radicali liberi de peroxinitrit (actioneaza ca un scavenger de radicali liberi)
2. creste reciclarea BH4 din BH2 (Ref17)
Acidul folic scade concentratia de BH4 si este contraindicat

7. Suplimentare cu acizi grasi omega 3 cu urmatoarele functii:

EPA si DHA stimuleaza functia forward a enzimei MTHFR, cu sinteza crescuta de metilfolat cu rolurile mai sus mentionate
EPA si DHA dau flexibilitatea membranelor celulare neuronale din creier necesara pentru o functionare adecvata; celulele nervoase comunica intre ele prin schimbul de neurotransmitatori si pentru a face acest lucru, membranelor lor trebuie sa fie moi si pliabile (Ref18)

Eu folosesc si recomand uleiul de peste cu 84% continut de EPA si DHA produs de firma Eqology.

DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.

Aportul de acizi grasi omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.

Mai multe detalii in articolul Ulei de peste arctic Eqology si pe grupul de facebook Eqology-ulei de peste arctic. Persoanele care doresc sa isi faca cont de client pentru a cumpara acest ulei de peste pot folosi ID-ul meu ca sponsor 15295217 la acest link pe site-ul firmei Eqology.

8. Vitamina C creste concentratia intracelulara de BH4 prin mecanismele :

creste biodisponibilitatea de oxid nitric (Ref19)
tamponeaza radicalii liberi (scavenger)
cea mai buna forma de vitamina C este cea liposomala

Vitamina C contracareaza efectele negative ale radicalilor liberi care apar datorita deficientei de BH4.

9. Scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4:

Suplimentare cu citrulina: produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
Suplimentare cu Ammonia Support de la Dr Amy Yasko ce contine nucleotide ARN.
Folosirea de carbune medicinal
- pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
- are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.

10. Eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4.

Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :

alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
fara alimente modificate genetic
modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
cosmetice bio, fara conservanti chimici
produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
fara expunere profesionala la noxe
inlocuire plombe cu amalgam
mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

11. Evitare stress oxidativ (infectii, leziuni) pentru prevenirea formarii de radicali liberi care ar consuma si mai mult din BH4. (Ref20)

12. Evitare medicamente ce inhiba enzima DHFR:

acid folic !!!
- scade concentratia de BH4 si este contraindicat
- atentie la suplimentele nutritive proteice care au acid folic in compozitie
metotrexat (anti folat)
medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)
colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv de folat)

13. Evitarea expunerii prelungite la soare doarece radiatia UV scade BH4. (Ref21)

Multa sanatate!

Referinte

http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.1140/pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110609
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2567838
http://www.quicksilveracademy.com/images/art/PDF/Effectsmetals.PDF
https://youtu.be/Xzaxhlj0Od0
https://youtu.be/-R9P030Q1sk
http://www.nature.com/nrneurol/journal/v11/n7/fig_tab/nrneurol.2015.86_F1.html
http://survivingmthfr.blogspot.ro/2012/06/mthfr-a1298c-polymorphism_04.html
http://www.ms.ro
http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/20-A1-SAMe.pdf
http://suzycohen.com/articles/methylation-problems/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
http://jap.physiology.org/content/115/7/951
http://www.diagnosisdiet.com/bipolar-disorder-and-omega-3-fatty-acids/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11243424
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11811523
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24773158
https://oncohemakey.com/disorders-of-amino-acid-metabolism-organic-acidaemias-and-urea-cycle-disorders/
https://www.facebook.com/photo.php?fbid=1905476342815008&set=gm.1462803523809399&type=3&theater