Tu esti doctorul tau

Blog despre mutatiile genei MTHFR, metilare si nutrigenomica

BH4

Mutatii genetice asociate cu deficit de BH4 & PKU

Posted

mutatii genetice asociate cu deficit de BH4 & PKU

BH4

Tetrahidrobiopterina sau THB, BH4 este un agent reducator foarte potent, cu multiple roluri fiziologice in organism. Despre BH4 am mai scris si in articolul MTHFR 1298.

In acest articol voi detalia cauzele genetice ale deficientei de BH4, rolurile fiziologice ale acestei molecule, metode de compensare metabolica recomandate la persoanele cu deficit de BH4.

Sinteza de BH4

BH4 este produsa in organism prin reactiile (Ref1):

sursa foto – (Ref17)

1.Reactia principala de sinteza a BH4: Sinteza de novo din GTP de catre enzimele GTPCHI, PTPS, GFRP, SP

2.Reactia de back-up de sinteza a BH4: 

  • enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2
  • in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat.

3.Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR): Recicleaza BH2 inapoi in BH4.

4.Enzima MTHFR:

  • Catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat.
  • Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR mutante 1298. (Ref2)

Rolurile fiziologice ale BH4 in organism si reactiile biochimice

BH4 are functie de cofactor in urmatoarele reactii enzimatice (Ref3), (Ref4):

A. Ciclul ureei

BH4 NO citrulina

  • BH4 are rol in detoxifierea de amoniac (NH3), a carui acumulare este toxica pentru sistemul nervos central
  • BH4 are rol de cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS (endoteliala eNOS, inducibila iNOS, neuronala nNOS), cu sinteza de L-citrulina si [NO·]  din L-arginina in prezenta de NADPH si O2 (Ref5) :
    1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·], cu rol vasodilatator
    2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit (ONOO−), ce este un puternic oxidant pro-inflamator cu efect de stres oxidativ
    3. absenta BH4 duce la formarea de anion superoxid (O2·−), pro-inflamator oxidant puternic la nivelul celulei endoteliale vasculare.

sursa foto – (Ref 23)

Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.!!!

B. Sinteza de tirozina

Tirozina se sintetizeaza din fenilalanina, un aminoacid, in prezenta de:

  • enzima Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH in engleza)
  • BH4 cu rol de cofactor pentru enzima Fenil Alanin Hidroxilaza
  • oxigen (O2)
  • enzima DHPR, enzima care recircula BH4.

Reactia enzimatica este mai jos:

Fenilalanina + BH4 + O2  PAH DHPR>> Tirozina + BH2 + H2O  

BH4 fenilalanina

sursa foto – (Ref22)

Scaderea randamentului acestei reactii enzimatice duce la acumularea de fenilalanina si scaderea sintezei de tirozina, cu simptome multiple incadrate in sindromul fenilcetonuriei congenitale (PKU).

Fenilcetonuria apare prin:

1.mutatii ale genei enzimei Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH)

2.mutatii autosomal recesive ale genelor care sintezei de novo a BH4 din GTP:

  • mutatii gena GCHI
  • mutatii gena SPR

3.este agravata de alte mutatii si conditii medicale care reduc BH4 disponibil:

  • stresul oxidativ cu sinteza de radicali liberi de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere si care sunt implicati in fenomenele de imbatranire cerebrala accelerata (Ref6)
  • hiperamoniemia din:
    1. consumul exagerat de proteina animala
    2. mutatiile cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (CBS C699T si CBS 360)
  • scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin scaderea activitatii enzimelor:
    1.  DiHidroFolatReductaza (DHFR) din ciclul folatului:
      • DHFR catalizeaza reactia reversibila de transformare a in dihidrofolat (DHF) in tetrahidrofolat (THF), necesitand concentratii crescute de metilfolat,
      • enzima DHFR are o mare variabilitate individuala si este oricum foarte lenta, necesitand NADPH pentru functionare
      • scaderea activitatii DHFR apare in:
        • deficienta de metilfolat (mutatii MTHFR, MTR, MTRR etc) duce la scaderea reactiei de reciclare a BH4 in BH2
        • prezenta de inhibitori ai enzime DHFR:
          • acidul folic!!! duce la scaderea reciclarii BH4
          • medicamente: Metotrexat
        • mutatii genetice ale DHFR
    2. MTHFR 1298 din ciclul folatului:
      • enzima MTHFR normala catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat
      • prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAMe de enzima cu scaderea sintezei de BH4; mutatia MTHFR 1298 duce la sinteza unei proteine termostabile ca structura, dar cu activitate enzimatica crescuta la concentratii mari de metilfolat.dhpr BH4 BH2
      • Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR 1298.(Ref2)
    3. DiHidroPteridinReductaza (DHPR) din ciclul reciclarii BH4 datorita:
      • mutatii genetice ale genei DHPR
      • inhibitori (plumb, mercur, in special aluminiu) (Ref7) ; (Ref8)
      • eventual si acumularea de aluminiu in prezenta mutatiei genei Glutation Transferaza (implicata in detoxifierea de metale grele, prin transferul glutationului pe metalele grele de eliminat):

(Ref9)

(Ref10)

C. Sinteza de neurotransmitatori

BH4 este folosit in metabolismul tirozinei de catre enzima tirozin hidroxilaza si in metabolismul triptofanului de catre enzima triptofan hidroxilaza.

1.Pe linia metabolica a tirozinei

Tirozina se poate  folosi pe 3 cai metabolice:

  1. pentru sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine (L-DOPA, Dopamina, Norepinefrina, Epinefrina):
    • Tirozina + BH4  (in prezenta Tirozin Hidroxilazei) = L-DOPA
    • din L-DOPA se sintetizeaza Dopamina (in prezenta Dopa Decarboxilaza)
    • din Dopamina se sintetizeaza Norepinefrina (in prezenta Dopamine beta Hidroxilaza)
    • Norepinefrina + SAM in prezenta PNMT  (PhenilethanolamineNMetilTransferaza)= Epinefrina
  2. pentru sinteza de hormoni tiroidieni:melanine
    • T3 (tri-iodo-tironina din 2 molecule de tirozina si 3 molecule de Iod) si T4 (tiroxina din 2 molecule de tirozina si 4 molecule de Iod)
    • Deficienta de BH4 va duce la sinteza scazuta de T3 si T4 care vor conduce la cresterea TSH si instalarea hipotiroidismului congenital.
  3. sintetiza de pigment cutanat melanina.
    • din L-DOPA se formeaza DOPA quinonele din care se formeaza eumelaninele si feomelaninele
    • Deficienta de BH4 duce la deficienta de tirozina care duce la deficienta de melanine cu piele de culoare deschisa la pacientii cu PKU sau chiar albinism

BH4 neurotransmitatori

sursa foto – (Ref11)

2. Pe linia metabolica a triptofanului

Exista 2 cai de utilizare a triptofanului:

  1. sinteza de neurotransmitatori de tip indolamine (Serotonina si Melatonina):
    • Triptofan + BH4 (in prezenta enzimei Triptofan Hidroxilaza) = 5 Hidroxi Triptofan
    • din Hidroxi Triptofan se sintetizeaza Serotonina cu rol de neurotransmitator implicat in reglarea dispozitiei, deficienta de serotonina duce la depresie
  2. sinteza de melatonina
    • din Serotinina se formeaza N Acetil Serotonina
    • Din N Acetil Serotonina se formeaza Melatonina 

Diagnostic de laborator

Se lucreaza in Romania la Medcenter, testarea pterinelor in LCR :

Linii terapeutice pentru cresterea disponibilitatii de BH4

1. Dieta PKU la pacientii cu PKU 

  • cu continut controlat minim de fenilalanina
  • INTERZIS consumul de bauturi carbogazoase si indulcitori ce contin aspartam (Nutrasweet) care contine fenilalanina deoarece fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, astfel consumul de aspartam va agrava simptomatologia.

2. Analog de BH4

  • scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
  • intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine (Ref12)
  • este foarte scump, vezi lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref13), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07
  • Prin Programul national de boli rare, pacientii (adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina BH4) primesc tratament GRATUIT.

3. Suplimentare direct cu BH4 

  • se poate cumpara online din SUA – https://irc.bio
  • nu l-am testat personal, deci nu garantez ca este eficient.

4. Suplimentare cu vitamina B12

  • la pacientii care au consum redus de proteina de origine animala, si aportul pe cale alimentara de B12 este redus de aceea se verifica intai prin teste de laborator concentratia de B12 si se suplimenteaza in consecinta daca si cat este nevoie
  • se suplimenteaza cu B12 de tip metil / adenozil / hidroxi cobalamina , NU cian cobalamina
  • aportul de B12 ca supliment va sustine functionarea ciclului metilarii si sinteza de SAM cu rolurile:
    • este cofactor esential pentru functia enzimei PNMT (PhenilethanolamineNMetilTransferaza) si sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine – Epinefrina din tirozina, in glanda suprarenala, inima si creier
    • are rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4 din BH2
    • SAM este important pentru stabilizarea proteinelor, inclusiv pentru mielina, la nivel de sistem nervos central si periferic (Ref14), iar deficienta de SAM va duce la scaderea sintezei de mielina (Ref15), (Ref16)

5. Suplimentare cu SAM

  • nu recomand administrarea de SAM direct, cred ca este mai bine sa fie sustinut ciclul metilarii pentru sinteza de SAM proprie, doarece SAM este cofactor pentru foarte multe reactii enzimatice si o suplimentare in exces ar avea mai multe efecte negative decat pozitive
  • SAM are efect de feedback negativ pe enzima MTHFR deci administrarea de SAM in exces va duce la scaderea sintezei de metilfolat cu scaderea sintezei de BH4
  • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
  • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAM cat este necesar.

6. Suplimentare cu metilfolat

  • molecula de metilfolat creste concentratia de BH4 prin urmatoarele mecanisme:
    1. datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS) din radicali liberi de peroxinitrit (actioneaza ca un scavenger de radicali liberi)
    2. creste reciclarea BH4 din BH2 (Ref17)
  • Acidul folic scade concentratia de BH4 si este contraindicat

ulei de peste artic Eqology7. Suplimentare cu acizi grasi omega 3 cu urmatoarele functii:

  • EPA si DHA stimuleaza functia forward a enzimei MTHFR, cu sinteza crescuta de metilfolat cu rolurile mai sus mentionate
  • EPA si DHA dau flexibilitatea membranelor celulare neuronale din creier necesara pentru o functionare adecvata; celulele nervoase comunica intre ele prin schimbul de neurotransmitatori si pentru a face acest lucru, membranelor lor trebuie sa fie moi si pliabile (Ref18)

Eu folosesc si recomand uleiul de peste cu 84% continut de EPA si DHA produs de firma Eqology.

DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.

Aportul de acizi grasi omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.

Mai multe detalii in articolul Ulei de peste arctic Eqology si pe grupul de facebook Eqology-ulei de peste arctic. Persoanele care doresc sa isi faca cont de client pentru a cumpara acest ulei de peste pot folosi ID-ul meu ca sponsor 15295217 la acest link pe site-ul firmei Eqology.

8. Vitamina C creste concentratia intracelulara de BH4 prin mecanismele :

  • creste biodisponibilitatea de oxid nitric (Ref19)
  • tamponeaza radicalii liberi (scavenger)
  • cea mai buna forma de vitamina C este cea liposomala

Vitamina C contracareaza efectele negative ale radicalilor liberi care apar datorita deficientei de BH4.

9. Scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4:

  • Suplimentare cu citrulina: produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
  • Suplimentare cu Ammonia Support de la Dr Amy Yasko ce contine nucleotide ARN.
  • Folosirea de carbune medicinal
    • pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
    • are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.

10. Eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4.

Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :

  1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
  2. fara alimente modificate genetic
  3. modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
  4. cosmetice bio, fara conservanti chimici
  5. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
  6. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
  7. fara expunere profesionala la noxe
  8. inlocuire plombe cu amalgam
  9. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

11. Evitare stress oxidativ (infectii, leziuni) pentru prevenirea formarii de radicali liberi care ar consuma si mai mult din BH4. (Ref20)

12. Evitare medicamente ce inhiba enzima DHFR:

  • acid folic !!!
    • scade concentratia de BH4 si este contraindicat
    • atentie la suplimentele nutritive proteice care au acid folic in compozitie
  • metotrexat (anti folat)
  • medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
  • antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)
  • colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
  • anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv de folat)

 13. Evitarea expunerii prelungite la soare doarece radiatia UV scade BH4. (Ref21)

Multa sanatate!

Referinte

  1. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  2. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
  3. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  4. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.1140/pdf
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110609
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2567838
  8. http://www.quicksilveracademy.com/images/art/PDF/Effectsmetals.PDF
  9. https://youtu.be/Xzaxhlj0Od0
  10. https://youtu.be/-R9P030Q1sk
  11. http://www.nature.com/nrneurol/journal/v11/n7/fig_tab/nrneurol.2015.86_F1.html
  12. http://survivingmthfr.blogspot.ro/2012/06/mthfr-a1298c-polymorphism_04.html
  13. http://www.ms.ro
  14. http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/20-A1-SAMe.pdf
  15. http://suzycohen.com/articles/methylation-problems/
  16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
  17. http://jap.physiology.org/content/115/7/951
  18. http://www.diagnosisdiet.com/bipolar-disorder-and-omega-3-fatty-acids/
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11243424
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11811523
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24773158
  22. https://oncohemakey.com/disorders-of-amino-acid-metabolism-organic-acidaemias-and-urea-cycle-disorders/
  23. https://www.facebook.com/photo.php?fbid=1905476342815008&set=gm.1462803523809399&type=3&theater

Homocisteina

Posted

homocisteina

Homocisteina

Acest articol este dedicat cresterii patologice a nivelului seric de homocisteina (hiperhomocisteinemia), punctand si caile metabolice de reglare a concentratiei serice, tinand cont in special de mutatiile genetice ale genelor MTHFR, CBS si BHMT, de riscurile clinice si de abordarea terapeutica din perspectiva nutrigenomica.

Diagnostic de laborator

Intervalul de referinta

Intervalul de normalitate pentru homocisteina serica pentru majoritatea laboratoarelor prezentat pe buletinele de rezultate medicale in general este mai mic de 10-12 µmol/L (1).

In functie de varsta si sex, intervalul de normalitate este aproximativ (2):

  • varsta 0-30 ani: 4.6-8.1 µmol/L
  • varsta 30-59 ani: 6.3-11.2 µmol/L (sex masculin)
  • varsta 30-59 ani: 4-5-7.9 µmol/L (sex feminin)
  • varsta >59 years: 5.8-11.9 µmol/L

Intervalul optim pentru homocisteina este 6 – 7 µmol/L, desi sunt unii medici care prefera un interval putin mai larg de 5.5 – 7 µmol/L (3).

Intervalele de risc

Clasificarea nivelului homocisteinei serice in functie de gravitate include, (desi aceste valori personal le consider foarte mari, in lumina studiilor clinice care asociaza valori peste 11 µmol/L cu fenomene vasculare) (1):

  • Nivel moderat de risc 15-30 µmol/L
  • Nivel intermediar de risc 30-100 µmol/L
  • Nivel sever de risc >100 µmol/L.

Cauze ale cresterii nivelului de homocisteina serica

Homocisteina este pozitionata metabolic la intersectia a trei cicluri importante, respectiv ciclul folatului, ciclul transsulfurarii si ciclul metilarii, putand astfel sa fie directionata inspre trei cai metabolice, in functie de necesitati (4). Cresteri ale nivelului de homocisteina serica apar in mutatiile genelor enzimelor din cele trei cicluri metabolice, precum si in interferente chimice:

  • A. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin MTR/MTRR/MTHFR
  • B. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin BHMT
  • C. Mutatii care afecteaza degradarea homocisteinei prin CBS (calea transsulfurarii)
  • D. Cresteri ale concentratiei de homocisteina prin interferente medicamentoase.

A. Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin MTR/MTRR/MTHFR

Conversia homocisteinei (the bad guy) in metionina (the good guy) are loc in ciclul metilarii prin cele doua cai: calea lunga a ciclului metilarii (cu enzimele MTR/MTRR) si cea scurta (cu enzima BHMT).

homocisteina cicluriFoto – Cele 3 cicluri ale homocisteinei (5)

Calea lunga a ciclului metilarii foloseste urmatoarele enzime si cofactori:

  • enzima MTR (Metionin Sintaza) (6)
  • enzima MTRR ( Metionin Sintaza Reductaza) cu rol in mentinerea activa a enzimei MTR(7)
  • metilcobalamina (vitamina metilB12)
  • metilfolat (5 metil-THF) sintetizat de enzima MTHFR in ciclul folatului.

Produsii acestei reactii sunt:

  • Metionina  (care sustine in ciclul metilarii mai departe sinteza de SAM, adenozina, creatina)
  • THF (care este recirculat in ciclul folatului, participa la sinteza de purine si de metilfolat ).

Aceasta este calea principala de metabolizare a homocisteinei, unde daca factorii enumerati prezinta modificari functionale efectul va fi acumularea de homocisteina si cresterea nivelului seric peste limita normala (hiperhomocisteinemia).

Disfunctionalitatea acestei cai metabolice poate apare in prezenta de mutatii ale oricarei gene/enzime implicate:

A1. Prezenta mutatiei MTHFR C677T

Enzima MTHFR catalizeaza reactia de conversie a 5.10 metilen THF in 5 metil THF (metilfolat) necesitand prezenta vitaminei B2 si NAD drept cofactori obligatorii.

Cea mai cunoscuta este mutatia MTHFR C677T (unde mutatia homozigota 677 +/+ este mai grava decat cea heterozigota +/-), care duce la scaderea concentratiei serice de metilfolat  si acumulare de homocisteina prin deficit de cofactor.

In aceasta situatie, pentru a face bypass si a compensa defectul genetic/metabolic se suplimenteaza direct cu metilfolat .

Suplimentarea cu acid folic este contraindicata, deoarece acesta:

  • inhiba suplimentar enzima MTHFR, care este oricum deficienta functional datorita mutatiei 677 (8)
  • trebuie transformat in mai multe etape enzimatice in metilfolat , ultima etapa fiind cea catalizata de MTHFR, care are o eficienta redusa la 60% pentru varianta heterozigota si 30% pentru homozigota.


Foto – Mutatia MTHFR 677  (9)

A2. Prezenta de mutatii ale genei MTR

Enzima MTR sau Metionin Sintaza necesita drept cofactori vitamina B12 reciclata (metilcobalamina) si Zinc (Zn2+) pentru a cataliza reactia de conversie a homocisteinei in metionina.

Deficitul de vitamina B12 va avea acelasi efect ca si mutatia genei MTR, cresterea homocisteinemiei serice.

Mutatiile MTR de tip MTR A2756G au ca efect up-regularea enzimei MTR, cu consum rapid de metilfolat si metil-B12 si consecutiv, paradoxal, acumulare de homocisteina prin deficit de cofactori.

Pentru a sustine conversia excesului de homocisteina in metionina in aceasta situatie se suplimenteaza cu :

Enzima MTR poate avea o activitate diminuata si prin inhibitia data de alcool (10), ceea ce duce la scaderea SAM, cresterea SAH si cresterea homocisteinemiei.

MTR A2756G

Foto – Mutatia MTR (5)

A3. Prezenta de mutatii ale genei MTRR

Enzima MTRR (Metionin Sintaza Reductaza) cu rol in mentinerea permanent activa a enzimei MTR.

Enzima MTRR necesita drept cofactor vitamina B2 (riboflavina) pentru a putea cataliza reactia de reciclare a vitaminei B12 (care este cofactor pentru enzima MTR/Metionin Sintaza). Deficienta de vitamina B2 va duce la scaderea activitatii enzimei MTRR.

Mutatiile MTRR de tip MTRR A66G de tip down-regulation vor duce la scaderea performantei enzimei MTRR, cu scaderea metil-B12, scaderea reciclarii metioninei din homocisteina, acumulare de homocisteina si scaderea eficientei ciclului metilarii cu scadere sinteza SAM si afectarea tuturor reactiilor de tip metil-transferaza ce necesita SAM.

Pentru a sustine conversia excesului de homocisteina in metionina in aceasta situatie se suplimenteaza cu metil-B12 sau adenozil-B12, in functie de toleranta la gruparile metil (status mutatii COMT).

MTRR

Foto -Mutatia MTRR (5)

B.Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin BHMT

Aceasta reactie de back-up este folosita in special cand reactia principala de conversie a homocisteinei in metionina nu are loc cu eficienta datorita mutatiilor MTHFR, MTR, MTRR sau prezentei inhibitorilor. bhmt

Foto – Mutatia BHMT (5)

Necesita pentru functionare prezenta unei enzime competente BHMT (Betain Homocistein Metil Transferaza) dependenta de zinc.

Reactia pe scurt este:

TMG (donor de metil) + Homocisteina (donor de hidrogen) => DMG (receptor de hidrogen) + Metionina (receptor de metil).

Enzima BHMT este prezenta insa numai in ficat si rinichi. (11)

Este stimulata de:

  • fosfatidilserina
  • fosfatidilcolina
  • TMG (tri-metil-glicina) inclus in suplimentul HomocysteX Plus
  • restrictia de metionina.

Este inhibata de:

  • DMG (di-metil-glicina)
  • stres.

Dezavantajele acestei cai metabolice este ca nu se genereaza molecule de SAM, creatina, ADN, ARN, precum in cazul caii metabolice prin MTR/MTRR.

De aceea, pentru a sustine organismul (in timp ce se foloseste aceasta cale pentru a indeparta excesul de homocisteina) se folosesc:

  • fosfatidilcolina (Optimal PC) si TMG – (pentru stimularea BHMT) – atentie insa la statusul COMT, intrucat fosfatidilcolina si TMG sunt donori de grupari metil.
  • metilfolat si acid folinic – (care ar fi produse in mod normal daca s-ar folosi calea lunga cu sinteza de THF).

C. Mutatii care afecteaza degradarea homocisteinei prin CBS (calea transsulfurarii)

Homocisteina poate fi degradata in celulele hepatice prin ciclul transsulfurarii, coordonata de enzima CBS (Cistation Beta Sintetaza), o enzima care scoate homocisteina din ciclul metilarii si o transforma in cistation, ce va fi apoi metabolizat in molecule ce contin sulf (taurina, sulfiti, glutation), alfa -ketoglutarat, amoniac.

Cand nivelul de homocisteina creste, organismul reactioneaza prin cresterea expresiei de CBS care va duce la directionarea crescuta a homocisteinei spre degradare in ciclul transsulfurarii cu sinteza crescuta de glutation principalul antioxidant al organismului), sulfiti si amoniac.

Atat mutatiile CBS de tip up-regulation, cat si cele de tip down-regulation sunt implicate in fenomene vasculare:

1.Up-regulation – mutatia CBS C699T cu activitate de pana la 10 ori normal, mutatia A360A etc:

CBS crescut

  • pierdere de homocisteina in ciclul transsulfurarii, cu homocisteina serica normala sau scazuta, cu deficienta de homocisteina care intra in ciclul metilarii, cu deficienta procesului de metilare, de sinteza de SAM, ADN, ARN etc
  • deficienta de BH4 ce predispune la disfunctie a eNOS (endothelial Nitric Oxid Sintaza) care va converti arginina in radicali liberi (superoxid and peroxinitrit) in loc de oxid
    nitric (cu rol ateroprotectiv vasodilator), ce predispun la hipertensiune si o stare inflamatorie cardiovasculara. Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.
  • cu exces de amoniac, exces alfa keto glutarat, exces de sulfit de hidrogen
  • cu exces de compusi pe baza de sulf si intoleranta la alimente ce contin sulf

2. Down-regulation

CBS scazut

  • acumularea de homocisteina in circulatie cu fenomene clinice descrise.
  • scaderea sintezei de cistation, glutation.

Foto – Mutatiile CBD cu up si down regulation (5)

D. Interferente medicamentoase

Recomand verificarea prezentei mutatiilor genelor citocromului P450 fata de medicamentele recomandate cu ajutorului tabelului Flockhart.

Medicamente care cresc homocisteina serica (2, 12):

  • anti-folatii (metotrexat, 5F-uracil)
  • anti-convulsivantele (Levodopa)
  • lipid-lowering (Fenofibrat, Bezafibrat)
  • anti-inflamatoare nesteroidiene AINS
  • Azaribin
  • Cafeina
  • Cholestiramin
  • Colestipol
  • Colchicina
  • Metformin
  • Niacin
  • Nitrous oxide
  • Pemetrexed
  • Fenitoin
  • Pirimetamina
  • Sulfasalazina

Persoanele care au mutatii ale genelor MTHFR, MTR, MTRR, BHMT, CBS, COMT trebuie sa fie foarte prudente in folosirea medicamentelor din lista de mai sus, pentru a nu potenta cresterea nivelului de homocisteina si a risca un eveniment trombotic.

Desi nu face strict parte din aceasta categorie, aportul prin dieta bogata in proteine animale este de asemenea implicat in cresterea homocisteinei serice.

Implicatiile clinice ale hiperhomocisteinemiei

Riscul de boala vasculara prin ateroscleroza

Homocisteina este un factor de risc independent pentru boala vasculara. 

Mecanismele prin care homocisteina promoveaza leziunea vasculara includ:

  • stimularea trombozei
  • consumul de oxid nitric
  • injurie endoteliala (13)
  • promovarea inflamatiei prin cresterea expresiei de mocule de adeziune vascualara VCAM1 si TNF alfa
  • creste oxidara proteinelor cu densitate mica LDL
  • activeaza trombocitele si stimleaza expresia CD40/CD40 ligand
  • CD40 stimuleaza eiberarea de interleukine pro-inflamatorii si chemokine CCL2
  • creste concentratia de factor tisular procoagulant
  • reduce activitatea antitrombinei III (14).

Nivelul crescut de homocisteina din circulatie este un factor de risc pentru boala coronariana fiind in acelasi timp si un factor de prognostic pentru bolnavii cu diagnostic de boala coronariana.

Studiul prospectiv efectuat de Nygård O et al (Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Haukeland University Hospital, Norway) intre 1991-1992 pe 587 de pacienti, cu boala coronariana confirmata angografic, a aratat ca exista o relatie direct proportionala intre nivelul de homocisteina din circulatie si mortalitate (15, 16).

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de deces (95CI%):

  • Homocisteina <9.0 este asociata cu risc de deces 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 9.0 – 14.9 este asociata cu risc de deces de 2.35 ori mai mare (0.92-6.03)
  • Homocisteina 15.0 – 19.9 este asociata cu risc de deces de 5.75 ori mai mare (2.05-16.01)
  • Homocisteina >20.0 este asociata cu risc de deces de 7.04 ori mai mare (2.23-22.4)

Hiperhomocisteinemia si mutatiile COMT

Riscul de a dezvolta o boala cardiovasculara este influentat atat de nivelul de homocisteina serica, precum si de statusul mutatiilor genei COMT (17).

Riscul de a dezvolta o boala vasculara prin hiperhomocisteinemie este potentat de mutatiile suplimentare ale genei COMT. Enzima COMT are efect catalitic in degradarea si inactivarea epinefrinei, norepinefrinei, dopaminei la nivel cerebral si vascular, iar mutatiilor genei COMT vor avea ca efect aparitia simptomelor asociate cu hipertensiunea arteriale, aritmii, tulburari de circulatie periferica.

Hiperhomocisteinemia inhiba direct enzima COMT, prin inhibitia formarii de homocisteina din SAH, astfel SAH se mentine crescut si inhiba COMT.

Daca la o homocisteina marita (care duce la inhibitie chimica a COMT) se adauga si o disfunctie COMT genetica sau dobandita, persoana va avea o functie restanta COMT mult diminuata, cumulul de factori de risc determinand un risc total marit pentru boli cardiovasculare.

Hiperhomocisteinemia este factor de risc pentru tromboza, deficienta activitatii COMT are efecte negative la nivel cardiovascular, iar cand ambele sunt prezente se potenteaza efectul metabolic si se ajunge la un dezechilibru metabolic major.

In studiul prospectiv “Functional COMT Val158Met Polymorphism, Risk of Acute Coronary Events and Serum Homocysteine: The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study”, au fost urmariti 792 de barbati finlandezi fara boala cardiaca la care s-a testat prezenta mutatiei COMT V158M, timp de o perioada 9.3 ani, in care 69 dintre ei au dezvoltat sindrom coronarian (18).

Rezultatele studiului arata:

  • Risc mic:               homocisteina < 11.3 & COMT normala: risc relativ = 1 (baza de comparatie)
  • Risc mediu:          homocistena > 11.3 & COMT nomala: risc relativ: 1.15 ori mai mare
  • Risc inalt:             homocisteina < 11.3 & COMT homozigot: risc relativ =1.42 ori mai mare
  • Risc foarte inalt: homocisteina > 11.3 & COMT homozigot: risc relativ = 2.6 ori mai mare

Astfel, cunoasterea statusului mutatiilor COMT este necesara atat la persoanele cu homocisteina marita, cat si la cei care au deja antecedente personale patologice de boala cardiaca.

Riscul de accident vascular cerebral

Hiperhomocisteinemia este in acelasi timp si un factor de risc pentru aparitia accidentului vascular cerebral.

Studiul prospectiv efectuat de Iso H et al (Department of Public Health Medicine, Institute of Community Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken 305-8575, Japan) intre 1984 si 1995 si 1989 si 1995, pe 11.846 de participanti intre 40 si 85 ani a evidentiat urmatoarele riscuri (19):

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul TOTAL de accident vascular cerebral (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.09 ori mai mare (0.58–2.02)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.13 ori mai mare(0.57–2.26)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 2.99 ori mai mare (1.51–5.93)

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de accident vascular cerebral ISCHEMIC (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.36 ori mai mare (0.60–3.09)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.45 ori mai mare (0.60–3.49)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 3.89 ori mai mare(1.60–9.46)

Homocisteinemia (micromol/L) si riscul de accident vascular cerebral INFARCTE LACUNARE (95CI%):

  • Homocisteina 4.1 – 7.0 este asociata cu risc de 1.00 (esantionul baza de comparatie)
  • Homocisteina 7.0 – 8.7 este asociata cu risc de 1.19 ori mai mare (0.49–2.88)
  • Homocisteina 8.7 – 11.1 este asociata cu risc de 1.04 ori mai mare(0.39–2.80)
  • Homocisteina >11.1 este asociata cu risc de 3.36 ori mai mare (1.27–8.90)

Riscul de tromboza in sarcina

Intrucat hiperhomocisteinemia este factor de risc independent de tromboza, se adauga riscului dat de sarcina in sine. In plus, pot exista si alti factori de risc pentru tromboza:

  • factori generali: sedentarism, fumat, obezitate, hipercolesterolemie, imobilizare prelungita
  • factori ereditari frecventi: trombofiliile ereditare (Factor Leiden, Factor VHR2, Factor II G20210A, MTHFR C677T, PAI-1 4G/5G, Factor XIII Val34Leu, deficienta de ATIII, Proteina C, proteina S)
  • factori ereditari rari: anomalii Factor VII, XII, crestere Factor VIII, IX, XI, deficienta cofactor II heparina, de trombomodulin, anomalii plasminogen
  • factori dobanditi: diabet zaharat, ateroscleroza, sindroame de hipervascozitate, sindrom antifosfolipidic, administrare de anticonceptionale orale etc.

Nivelul de homocisteina serica trebuie verificat in sarcina mai ales la cele cu mutatii ale genelor implicate in metabolismul homocisteinei: MTHFR, CBS, BHMT, COMT.

S-au observat cresteri ale homocisteinei serice la gravidele cu complicatii incluzand preeclampsia (hipertensiune in sarcina ce poate avea consecinte grave), abruptio placentae (placenta se detaseaza de uter), pierderi repetate de sarcini, restrictie de crestere intrauterina (20).

De asemenea, hiperhomocisteinemia este observata mai frecvent la femeile care au sarcini cu defecte de tub neural (spina bifida, anencefalie), 20% din femeile ce au un copil cu defect de tub neural au defecte in metabolismul homocisteinei (20).

Atitudine terapeutica

Petru o atitudinea terapeutica complexa se trateaza pacientul, nu mutatia sau mutatiile genetice pe care pacientul le prezinta.

Se iau in considerare toate caile metabolice prezentate anterior, pentru aceasta este nevoie de maparea genetica complexa oferita de ancestry.com/dna (sau alt test asemanator), precum si de rezultatele analizelor de laborator.

Dieta si stil de viata

  1. Se recomanda dieta saraca in metionina / proteine de origine animala pentrua nu supraincarca ciclul metilarii si a creste homocisteina suplimentar
  2. Se prefera surse de proteina vegetala mai saraca in metionina – fasole, linte si alte leguminoase din fam lor; seminte, nuci, alge marine, ciuperci etc
  3. Se interzice consumul de alcool deoarece inhiba enzima MTR si creste direct homocisteinemia
  4. Se interzice consumul de cafea si de medicamente care duc la cresterea homocisteinemiei
  5. Se folosesc cat mai multe legume verzi crude neprocesate termic – salate, spanac, broccoli, asparag, gulie, castraveti, pentru aport crescut de folat natural
  6. Se adauga sfecla rosie cruda sub forma de suc proaspat (simplu sau cu morcov/mar/ghimbir) sau salata pentru aport de betaina care stimuleaza calea scurta a conversiei homocisteinei in metionina cu enzima BHMT.
  7. Se folosesc cat mai multe surse naturale de folat (legume verzi crude, fasole, citrice etc)
  8. Pentru mutatiile CBS cu up-regulation homozigote (CBS 699) se evita alimentele bogate in sulf (ceapa, usturoi, oua, brocoli, varza) si suplimentele ce contin sulf  (Glutation, N-Acetil Cisteina, Taurina)

Vitamine si suplimente

Ca linii generale de tratament, pentru compensarea metabolica (bypass) a mutatiilor genetice:

  1. se administreaza metilfolat (5-MTHFF) in cazul mutatiei MTHFR 677, in doze variabile, cu monitorizare permanenta :
    • nivelul seric de homocisteina (marker indirect de deficienta)
    • concentratia intraeritrocitara si serica de folat (marker direct)
  2. se administreaza vitamina B12 in cazul mutatiilor MTR:
  3. se administreaza metilfolat si metilcobalamina in cazul mutatiilor MTRR unde exista deficit de cofactori
  4. se administreaza fosfatidilserina si fosfatidilcolina
    • pentru stimularea enzimei BHMT, in cazul in care exista mutatii pe calea lunga a ciclului metilarii
    • pentru scaderea homocisteinemiei de la valorile periculoase catre un nivel optim
  5. dieta bogata in vitaminele:
    • B2 si B3 (pentru sustinerea functiei reziduale a enzimei MTHFR)
    • B6 (de tip P5P pentru sustinerea enzimei CBS)
    • B2, B12 si Zn2+  (pentru sustinerea enzimelor MTR/MTRR)
  6. interdictie de a lua acid folic, care va actiona competitiv:
    • cu metilfolat –ul pentru a actiona la nivel celular pe receptorii celulari
    • cu BH2 la nivelul enzimei DHPR la nivel hepatic care are rol de reducere pentru ambele molecule
  7. suplimentare cu acizi grasi esentiali Omega 3 EPA si DHA care stimuleaza functia enzimei MTHFR de a sintetiza metilfolat.

Ulei de peste Eqology

Eu folosesc si recomand uleiul de peste EQ Arctic Pure Oil produs de firma norvegiana Eqology. Pentru mai multe detalii legate de Omega 3, am scris articolul MTHFR si Omega 3.ulei de peste artic Eqology

Inainte si la sfarsitul unei cure de tratament cu ulei de peste se recomanda testarea raportului Omega 6:Omega 3 care ideal ar trebui sa fie 1:1.

Pentru a va crea cont de client pe site-ul firmei Eqology puteti folosi ID-ul meu 15295217 ca sponsor la acest link.

Bonusuri acordate membrilor echipei mele Eqology:

  •  informatii detaliate despre beneficiile consumului de Omega 3
  •  informatii detaliate despre beneficiile folosirii de vitamina K2
  •  informatii detaliate despre folosirea testelor Ratio Omega 6:Omega 3 EQ
  •  informatii detaliate in domeniul mutatiilor genei MTHFR si ciclul metilarii.

Persoanele interesate de achizitionarea acestui ulei de peste ma pot contacta si pe grupul de facebook Ulei de peste Eqology – Omega3.

Suport enzimatic

Aditional, se poate sustine functia enzimelor prin adaos de cofactori, stimularea eliminarii de substante toxice, diverse:

  1. Suplimentare cu carbune medicinal seara la culcare pentru a scadea incarcarea cu amoniac intestinal produs de flora bacteriana (atentie are ca efect advers constipatie)
  2. Suplimentare cu magneziu citrat pentru a preveni constipatia data de carbunele medicinal si a sustine functia enzimei COMT intrucat este cofactor
  3. Se administreaza probiotice de 2-3 ori pe zi pentru a echilibra flora intestinala normala
  4. Pentru mutatiile CBS cu up-regulation si sinteza crescuta de amoniac, se poate recurge la administrarea de ornitina/aspartat/citrulina pentru stimularea ciclului ureei si scaderea concentratiei de amoniac.
  5. Pentru mutatiile cu scaderea concentratiei de BH4 (CBS 699, MTHFR 1298) se administreaza supliment de BH4
  6. Suplimentare direct cu forma activa a vitamine B6 de tip P5P pentru a sustine enzima CBS in caz de mutatii CBS cu down regulation (NU vitamina B6 de tip clorhidrat, forma inactiva)
  7. suplimentare cu antioxidanti de gen SOD2

Managementul stresului

  1. Exercitiu fizic moderat
  2. Somn minim 8-9 ore.
  3. Evitarea stresului care aduce un plus suplimentar de hormoni de stres (epinefrina, norepinefrina).
  4. Tehnici de relaxare: muzicoterapie.
  5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice (Young Living) cu efect anxiolitic cel mai cunoscut este cel de lavanda  (21), (22), (23) ulei esential single de lavanda Lavander, Wild lavender sau combinatii Stress away, Gentle baby.

Pentru a comanda uleiuri esentiale Young Living si pentru inscrierea ca membru Young Living in echipa mea, puteti folosi link-ul cu ID-ul meu 11348301. 

Multa sanatate!
Iosefina

Referinte

  1. http://www.emedicinehealth.com/homocysteine/page4_em.htm
  2. http://emedicine.medscape.com/article/2085682-overview
  3. http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
  4. http://www.beyondmthfr.com/mthfr-and-homocysteine-part-i/
  5. sursa foto https://www.knowyourgenetics.com/media/pdf/Genetic%20Bypass.pdf
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTR
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/ge/MTRR
  8. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
  9. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  10. https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arcr351/25-35.htm
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9281325
  12. http://www.lifeextension.com/Magazine/2009/8/Is-Homocysteine-Making-You-Sick/Page-02
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14728038
  14. http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60636-8/fulltext?mobileUi=0
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9227928
  16. http://www.lifeextension.com/magazine/2006/6/report_doctors/page-01
  17. http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics.htm#COMT:  Catechol–O–Methyl Transferase and VDR:  Vitamin D Receptor
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1779620/
  19. http://circ.ahajournals.org/content/109/22/2766
  20. http://circ.ahajournals.org/content/111/19/e289#ref-7
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/

Mutatiile COMT

Posted

mutatiile comt

Mutatiile COMT

Acest articol continua seria articolelor dedicate in extenso catei unei gene/mutatii si anume despre mutatiile COMT, despre care am mai scris si in articolele: Mutatia MTHFR de tip A1298C, Mutatia MTHFR de tip C677T, DNA Day, Diagnostic genetic.

Gena COMT, prescurtata astfel de la Catecol O–Metil Transferaza, localizata citogenetic pe cromozomul 22, codifica enzima cu acelasi nume.

Tipuri de enzima COMT:

  • Tipul I, forma lunga, membrane bound COMT (MB-COMT), legata de membrana, cu localizare in principal in sistemul nervos central
  • Tipul II, forma scurta, solubila (S-COMT), cu rol in mentinerea nivelurilor optime de hormoni, produsa in principal la nivel hepatic, renal, sanguin. (1)

Diagnostic de laborator in mutatiile COMT

Intrucat nu am aflat sa se testeze mutatiile COMT (inca) la noi in tara, o modalitate de a le testa este prin intermediul laboratorului ancestry.com din SUA.

Pentru interpretarea fisierului obtinut de pe 23andme in format txt/zip se pot folosi website-urile ce ofera rapoarte de interpretare despre care am mai scris si in articolul Diagnostic genetic.

Eu prefer:

  • cel de GeneticGenie ca raport de interpretare gratuit si
  • cele de la StrateGene (45USD) si mthfrsupport.com (30USD) ca rapoarte platite.

In imaginea de mai jos am atasat segmentul pentru mutatiile COMT din raportul exemplu (sample) oferit de geneticgenie.org.

Sunt incluse doar 3 mutatii COMT.mutatii COMT

In imaginea de mai jos am atasat segmentul pentru mutatiile COMT din raportul exemplu (sample) de pe mthfrsupport.com. Sunt incluse mult mai multe mutatii, dintre care cea mai cunoscuta este COMT Val158Met (V158M).

mutatii COMT

 

Functiile enzimei COMT

Reactia de metilare

sursa foto COMT (2)

comt-functie

Enzima COMT transfera gruparea metil de la SAM la grupul catecol al moleculei tinta (reactia de O-metilare), avand drept cofactor Mg, schimband proprietatile fizico-chimice ale moleculei tinta:

  • catecolamine (dopamina, norepinefrina si epinefrina)
  • catecol estrogeni 
  • medicamente cu grupare catecol
  • bioflavonoide.

Enzima COMT este o enzima de faza II in procesele de detoxifiere (3), realizand conjugarea cu un grup metil a moleculei tinta, pentru a o pregati pentru excretie la nivelul tractului digestiv/ urinar.

reactii hepatice detoxIn faza I in procesul de detoxifiere hepatica ce are loc in citocromul P450, moleculele tinta sunt activate in metaboliti intermediari ce sunt tipic mai activi si mai toxici, urmand a fi preluati in faza II pentru a fi conjugati, pentru a-i face solubili in apa in vederea excretiei.

sursa foto Phase I&II Liver detox (4)

COMT este o enzima cu specificitate scazuta si cu capacitate mare (3).

COMT nu e specifica, va O-metila orice molecula ce contine un grup catecol. Ca orice enzima de capacitate mare, nu este usor supraincarcata.

O enzima COMT normala poate inactiva cantitati mari de estrogeni, neurotransmitatori, bioflavanoide.

Intrucat este o enzima de tip metil-transferaza, COMT necesita pentru functionare atat o grupare metil, donata de SAM (s-adenozil metionina) care va ocupa site-ul activ al enzimei, cat si prezenta co-factorului magneziu care va ocupa site-ul catalitic al enzimei impreuna cu gruparea catecol.

SAM, sintetizat in ciclul metilarii, trebuie sa fie in cantitate adecvata pentru functionarea normala a COMT, iar prezenta de exces de SAH (s-adenozil homocisteina) rezultat din sub-metilare duce la inhibitia COMT. (5), (6).

Factorul limitativ al reatiei catalizate de COMT nu este capacitatea COMT care este mare, ci formarea de SAH. SAH se leaga cu aviditate mai mare decat SAM de site-ul activ si inhiba COMT.

  • in conditii normale, SAH este rapid convertit in homocisteina, raportul SAM:SAH este mentinut crescut, si COMT poate functiona in continuare la capacitate normala
  • in conditiile in care exista mutatii genetice in ciclul metilarii (mutatii MTR/MTRR), mutatii genetice in ciclul folatului (MTHFR 677)  sau deficiente nutritionale (B2, B3, B12, Mg), are loc cresterea nivelului de homocisteina si SAH nu se poate transforma in homocisteina, ceea ce duce la inhibarea reactiilor catalizate de COMT; activitatea COMT este scazuta si in conditiile mutatiilor genei COMT.

Reactiile specifice catalizate de COMT

Reactiile specifice fiziologice catalizate de COMT includ (7):

  • Norepinefrina este metilata de COMT la normetanefrina
  • Epinefrina este metilata de COMT la metanefrina
  • Dopamina este convertita la acid homovanilic prin actiunea combinata a MAO si COMT
  • 2-hidroxi Estradiol este metilat de COMT la 2-metoxi estradiol
  • 4-hidroxi Estradiol este metilat de COMT la 4-metoxi estradiol
  • L-DOPA este metilat de COMT in 3-O-metil DOPA

Toleranta la administrarea de donori de grupari metil

Prezenta mutatiilor genetice determina formarea unei enzime COMT cu activitate scazuta. Enzima COMT normala, cu capacitate enzimatica inalta, este mare consumatoare de grupari metil, dar mutatiile COMT determina scaderea activitatii enzimatice si consecutiv un consum mult scazut de grupari metil.

Mutatiile COMT au ca efect negativ scaderea consumului de grupari metil si scaderea tolerantei la administrarea de grupari metil din suplimente (8):

  • metilfolat,
  • metil-cobalamina,
  • tri-metil-glicina TMG (betaina),
  • di-metil-glicina,
  • MSM,
  • SAM,
  • cholina,
  • metionina.

Un efect negativ al suplimentarii cu donori de grupari metil la o persoana cu mutatii COMT homo sau hetero-zigot este aparitia efectelor adverse la gruparile metil (anxietate, agitatie, schimbari de dispozitie si atacuri de panica).

Mutatiile COMT vor duce la exces de dopamina, exces de SAM, exces de grupari metil – ceea ce are si un efect benefic, avand in vedere ca :dopa-hf

  • BH4 necesar pentru sinteza dopaminei din tirozina va fi economisita
  • SAM va fi directionat catre alte procese consumatoare de grupari metil, ex. sinteza de ADN sau detoxifiere.

sursa foto http://www.heartfixer.com

Alte mutatii care determina variabilitatea tolerantei la gruparile metil sunt mutatiile VDR (Vitamin D Receptor). Intrucat vitamina D stimuleaza enzimele care sunt implicate in sinteza dopaminei, prezenta variantei normale de VDR va duce la nivele mari de dopamina, iar mutatiile VDR cu scaderea vitaminei D vor duce la nivele mici de dopamina si toleranta mai mare la grupari metil.

Clasificare toleranta grupari metil

A. In functie strict de mutatiile COMT:
  • COMT  (+/+) se caracterizeaza prin nivelele cele mai mari de dopamina, cu cea mai mica toleranta si cu cea mai mica nevoie de grupari metil.
  • COMT  (-/-) se caracterizeaza prin nivelele cele mai mici de dopamina, cu cea mai mare toleranta si cu cea mai mare nevoie de grupari metil.
B. In functie de mutatiile COMT si de mutatiile VDR – Heartfixer
  • COMT (+/+) si VDR (-/-) se caracterizeaza prin nivel maxim de dopamina, cu toleranta minima la precursori de dopamina si cu cea mai mica nevoie de grupari metil. Aceste persoane au contraindicatie de metilB12, putand lua adenozil sau hidroxi B12.
  • COMT (+/-) si VDR (-/-) se caracterizeaza ca si COMT (+/+)
  • COMT (+/-) si VDR (+/+) se caracterizeaza ca si COMT (-/-) normal
  • COMT (-/-) si VDR (+/+) se caracterizeaza prin nivel minim de dopamina, cu toleranta maxima la precursori de dopamina si cu cea mai mare nevoie de grupari metil.

vdr

vdr

sursa foto stg & drp (3)

La persoanele cu toleranta foarte mica de donori de grupari metil, (COMT +/+ si VDR -/-) se recomanda evitarea administrarii acestora si folosirea alternativelor, acolo unde este posibil. De exemplu, pentru vitamina B12 se vor folosi hidroxicobalamina sau adenozilcobalamina pentru cei cu toleranta scazuta, iar pentru cei cu toleranta mare (COMT normal, VDR +/+) este indicata folosirea de metilcobalamina.

C. In functie de COMT (V158M & H62H) si VDR Bsm – Sterling Hill

Sterling Hill, autoarea siteului mthfrsupport.com, are o metoda proprie de interpretare a tolerantei la gruparile metil:

+/+COMT V158M H62H -/- VDR BSM Reactie la grupari metil severa
+/+COMT V158m H62H +/- VDR BSM Reactie moderata catre severa
 +/+ COMT V158M H62H  +/+ VDR Bsm Reactie moderata
 +/- COMT v158M H62H   -/- VDR Bsm Reactie usoara catre moderata
 +/- COMT V158M H62H  +/- VDR Bsm Reactie usoara sau nimic
 +/- COMT V158M H62H  +/+ VDR Bsm Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica.
 -/- COMT V158M H62H   -/- VDR Bsm Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.
 -/- COMT V158M H62H  +/- VDR Bsm Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.
 -/- COMT V158M H62H  +/+ VDR Bsm Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.
D. In functie de COMT V158M si VDR Taq – Dr. Amy Yasko

vdr

sursa foto (9)

Cunoasterea statusului mutatiilor COMT

1. Este importanta in contextul tratamentului cu donori de grupari metil la:

  • persoanele cu homocisteina marita pe tratament cu metilfolat, metilcobalamina, TMG
  • femeile in perioada de pre-conceptie si in cursul sarcinii pe tratament cu metilfolat, metilcobalamina, fosfatidil-colina
  • persoanele cu mutatie MTHFR de tip 677 pe tratament de suplimentare cu metilfolat
  • vegetarieni care iau suplimente cu vitamina B12 de tip metilcobalamina
  • persoanele care iau suplimente sau alimente ce contin grupari metil si pe care nu le tolereaza 

2. Este importanta in contextul dezechilibrelor enzimatice in diferite tesuturi si sisteme, dupa cum urmeaza.

Enzima COMT este implicata in:

  • A. inactivarea neurotransmitatorilor de tip catecolamina: dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivelul sistemului nervos central
  • B. inactivarea hormonilor dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel circulator
  • C. inactivarea hormonilor de tip catecol estrogeni 
  • D. inactivarea nutrientilor de tip bioflavonoid (quercetin, polifenoli)
  • E. inactivarea medicamentelor ce contin gruparea catecol.
A. Inactivarea neurotransmitatorilor dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivelul sistemului nervos central

sursa foto (10)

Dupa cum se observa si in imaginea de mai sus, aceeasi enzima COMT realizeaza inactivarea a mai multor neurotransmitatori simultan, atat dopamina care are rol in functiile de executie, control motor, motivatie, excitatie, rasplata, memoria pe termen scurt, planificare, gandire abstracta, emotii, comportament (11), (12) (13),  cat si norepinefrina & epinefrina care sunt hormoni de stres. 

Persoanele fara mutatii COMT pot inactiva neurotransmitatorii simultan in mod eficient, dar persoanele cu mutatii COMT nu pot inactiva eficient acesti neurotransmitatori ceea ce duce la acumularea lor in sistemul nervos central.

Epinefrina si norepinefrina sunt hormoni stimulanti, a caror acumulare poate duce la aparitia urmatoarelor simptome (14):

  • stare de alerta,
  • iritabilitate,
  • agitatie, hiperactivitate
  • insomnie
  • comportament anormal
  • impulsivitate
  • transpiratie excesiva prin excesul de adrenalina
  • tulburare obsesiv-compulsiva,
  • schimbari de dispozitie
  • anxietate prin cresterea nivelului de adrenalina si scaderea celui de dopamina.

Asociere variante COMT cu anxietate/depresie:

  • COMT +/+ (cu mutatii homozigota) – anxietate
  • COMT -/- (normal, fara mutatii) – depresie
  • cea mai echilibrata combinatie este COMT de tip +/- (heterozigota).

Intrucat dopamina se sintetizeaza din tirozina, pentru  evita un exces de aflux de tirozina pe cale alimentara, e de preferat ca persoanale cu mutatii COMT sa cunoasca si sa evite alimentele bogate in tirozina (alcool, drojdie, carne procesata, rosii, vinete, branza fermentata etc).

O persoana cu mutatii COMT poate dezvolta simptomele descrise mai sus daca isi suprasolicita enzima lenta COMT prin:

  • stres cronic,
  • alimente bogate in tirozina,
  • medicamente ce contin suplimentar grupari catecol,
  • alte stimulante (cafea).

Intrucat mutatiile COMT nu se pot “trata”, dar se pot controla, este necesar ca persoanele purtatoare sa adopte un stil de viata echilibrat, fara factori stresori suplimentari.

B. Inactivarea dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel circulator

Scaderea inactivarii de dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel cardiovascular poate duce la aparitia simptomelor asociate cu hipertensiunea arteriale, aritmii, tulburari de circulatie periferica.

Deficienta genetica a activitatii COMT are efecte negative la nivel cardiovascular, cresterea nivelului de homocisteina este factor de risc pentru tromboza, iar cand ambele sunt prezente este echivalent cu un dezechilibru metabolic major. Riscul de a dezvolta o boala cardiovasculara este influentat de statusul COMT si de nivelul de homocisteina serica (3). Homocisteina crescuta impiedica formarea de homocisteina din SAH, astfel SAH se mentine crescut si inhiba COMT. Daca la o homocisteina marita este prezenta si o disfunctie COMT genetica sa dobandita, persoana are un risc marit de boli cardiovasculare.

In studiul prospectiv “Functional COMT Val158Met Polymorphism, Risk of Acute Coronary Events and Serum Homocysteine: The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study”, au fost urmariti 792 de barbati finlandezi fara boala cardiaca la care s-a testat prezenta mutatiei COMT V158M, timp de o perioada 9.3 ani, in care 69 dintre ei au dezvoltat sindrom coronarian. (15)

Rezultatele studiului arata:

pone-0000181-t003

  • Riscul mic pentru homocisteina este normala si cu o COMT normala (risc relativ = 1)
  • Risc mediu pentru homocistena crescuta si COMT nomala/heterozigot (risc relativ = 1.15)
  • Risc inalt pentru homocisteina normala si COMT mutanta homozigot (risc relativ =1.40)
  • Risc foarte inalt pentru homocisteina crescuta si COMT homozigot (risc relativ = 2.6)

Astfel, cunoasterea statusului mutatiilor COMT este necesara atat la persoanele cu homocisteina marita, cat si la cei care au deja antecedente personale patologice de boala cardiaca.

C. Inactivarea hormonilor estrogeni

comt-estrogen

sursa foto (16)

COMT catalizeaza urmatoarele reactii de inactivare a estrogenilor:

  • la nivel mamar, catecol estrogenii cu rol in carcinogeneza, de tip 2-hidroxiestradiol (2-HO-E2) si 4-hidroxiestradiol (4-HO-E2), sunt inactivati de COMT (17)
  • COMT metabolizeaza 2- si 4-hidroxi-estradiol in molecule metabolic inactive de metoxi-estradiol
  • prezenta unei mutatii COMT cu scaderea activitii COMT, este factor de risc pentru cancer in tesuturile sensibile la estrogen (18), (19)
  • acumularea de estrogen ce inhiba direct COMT (20)
  • per total, COMT normala protejeaza de riscul de cancere reproductive prin:
    • scaderea concentratiei de hidroxi-estradiol cu rol in carcinogeneza
    • cresterea concentratiei direct proportional de metoxi-estradiol cu rol anti-cancerigen (21)

Cunoasterea statusului mutatiilor COMT se impune la:

  1. femeile in perioada fertila care doresc sa inceapa tratament contraceptiv cu estrogen
  2. femeile la menopauza care doresc sa inceapa terapia de substitutie hormonala cu estrogeni

In cazul in care femeile ce iau tratament cu estrogeni au mutatii COMT prezente, vor avea un risc marit de cancer in tesuturile sensibile la estrogen, mai ales daca enzima COMT trebuie sa faca fata simultan si la:

  • supraincarcare cu adrenalina/noradrenalina datorita stresului cronic
  • supraincarcare cu bioflavonoizi alimentari,
  • deficit de metilfolat sau de B12 (vegetarieni) ce va duce la acumulare de homocisteina si SAH.

O alt scenariu clinic este o femeie cu trombofilie de tip MTHFR 677 homozigot care este si COMT V158M homozigot, ce incepe un tratament contraceptiv fara sa isi cunoasca mutatiile. Aceasta femeie are risc de tromboza / boala coronariana:

  • deficit de metilfolat (datorat mutatiei MTHFR),
  • acumulare de homocisteina (prin deficit de metilfolat) ce este factor de risc independent pentru tromboza,
  • cresterea SAH cu inhibitie suplimentara COMT
  • acumulare estrogeni ce vor inhiba suplimentar COMT si vor duce la
  • acumulare de catecolamine circulatorii cu posibile efecte cardiovasculare.
D. Inactivarea nutrientilor de tip bioflavanoid

Enzima COMT este implicata in inactivarea nutrientilor de tip bioflavonoid:

  • polifenoli din cafea si ceai: acid cafeic si acid chlorogenic
  • quercetin.

Cafeaua contine bioflavonoide cu efecte benefice antioxidante.

Cafeaua contine si cafeina care elibereaza catecolamine (3).

In cazul unei COMT fara mutatii, consumul marit de cafea este asociat cu risc scazut de boala cardiovasculara

In cazul unei COMT cu mutatii, catecolaminele nu pot fi inactivate, si are loc acumularea cronica de catecolamine care vor avea un efect toxic vascular mai grav decat beneficiile consumului cronic de bioflavonoide, astfel riscul de boala cardiovasculara creste.

In cazul in care se asociaza si mutatie pe citocromul P450 CYP1A2 care metabolizeaza cafeina, riscul consumului de cafea este si mai mare (tabelul Flockhart). (22)

tabel flockhart

Acidul cafeic si acidul chlorogenic sunt compusi care trebuie metabolizati de enzima COMT. COMT necesita SAM ca si cofactor ca donor de grupare metil, rezulta cresterea SAH (SAM doneaza gruparea metil si devine SAH), iar SAH INHIBA DIRECT METILAREA ADN prin inhibitia enzimei DNMT1. Procesul metilarii duce printre altele la sinteza de ADN SI ARN, activeaza si iniba gene, functii extrem de importante in sarcina, pentru o dezvoltare normala a embrionului/fatului.

Quercetin este un compus alimentar ce inhiba COMT.  Coadministrarea aceastuia va incetini rata de metabolism a medicamentelor/neurotransmitatorilor/hormonilor metabolizati de COMT, crescand riscul de toxicitate, chiar si la persoanele heterozigote (23). 

Recomandari pentru a optimiza metabolismul estrogenilor (24) si a sustine functia enzimei COMT, mai ales in cazul unor mutatii ale COMT:

  • evitarea fitoestrogenilor (soia, etc)
  • limitarea expunerii la estrogenii chimici (pesticide, hormoni de crestere veterinari, produse de curatenie, produse de ingrijire personala, plastic BPA, chitante)
  • scaderea % de grasime corporala pentru reducerea activitatii enzimei aromataza care transforma testosteronul in estrogen
  • sustinerea functiei hepatice de metabolizare a estrogenilor (evitare toxice, aport de colina)
  • aport suficient de acizi grasi omega 3 (sursa recomandata Uleiul de peste arctic EQ Arctic Pure Oil) care sunt inhibitori de aromataza (25); 
  • evitarea alcool care induce stres oxidativ, leziuni hepatice, stimuleaza aromataza (cu exceptia vinului rosu)
  • aportul adecvat de vitamina D deoarece este un inhibitor de aromataza
  • aport adecvat de magneziu, cofactor pentru enzima COMT
  • evitarea cafea, cafea verde si ceai verde bogate in acid cafeic si acid chlorogenic, mai ales in sarcina.
E. Inactivarea medicamentelor ce contin gruparea catecol

Medicamentele cu grupare catecol care necesita metabolizare de catre enzima COMT daca sunt administrate la o persoana cu mutatii COMT vor supraincarca o enzima oricum lenta, ceea ce va duce la acumulare de neurotransmitatori in SNC, fenomene cardiace, etc.

Exemple de medicamente metabolizate de COMT (23) care vor determina o si mai scazuta activitate a COMT cu supraincarcare de dopamina: Alpha-methyl DOPA, Apomorfina, Benserazida, Bitolterol, Dihidroxifenilserina, Dobutamina, Dopamina, Epinefrina, 2-Hidroxiestrogeni, 4-Hidroxiestrogeni, Isoeterina, Isoprenalina, Isoproterenal, Norepinefrina, Rimiterol.

Medicamente care inhiba activitatea COMT (tratament boala Parkinson): Entacapone, Tolcapone, Nitecapone, administrate la o persoana cu mutatii COMT vor inhiba suplimentar o enzima slab functionala.

Mutatia COMT Val158Met

Cea mai cunoscuta mutatie a COMT este COMT V158M denumita si Warrior – Worrier.

Se caracterizeaza prin prezenta in lantul polipeptidic a enzimei COMT la pozitia 158 fie a varientei Valina (Val, activitate enzimatica normala) sau Metionina (Met, activitate enzimatica scazuta), respectiv in lantul ADN fie nucleotid de tip G (codifica enzima cu activitate normala) sau A (codifica enzima cu activitate scazuta), rs#4680 (26).

Sunt posibile 3 combinatii de alele:

  • ValVal, COMT V158M -/-, activitate enzimatica crescuta (FAST variant)
  • ValMet, COMT V158M -/+, activitate enzimatica mai scazuta (NORMAL variant)
  • MetMet,  COMT V158M +/+, activitate enzimatica si mai scazuta (LOW variant), de doar 25-33% mai putin fata de varianta fast(6),  (27), (33).

Este una dintre cele mai studiate mutatii, unde prezenta de:

  • G/ Val caracterizeaza comportamentul de tip Warrior (cel ce lupta):
    • COMT cu activitate enzimatica inalta,
    • nivele de dopamina scazute intrucat este inactivata rapid de COMT normala
    • rezistenta la stres crescuta intrucat nivelul de norepinefrina/epinefrina este in limite normale
    • pragul de durere inalt,
    • performanta scazuta cognitiva in conditii uzuale si crescuta in conditii de stres.
  • A/ Met caracterizeaza comportamentul de tip Worrier (cel ce se ingrijoreaza):
    • COMT cu activitate enzimatica scazuta,
    • nivele de dopamina crescute in mod permanent intrucat dopamina este inactivata lent de COMT de tip Met hetero/homozigot
    • rezistenta la stres scazuta intrucat nivelul de norepinefrina/epinefrina este permanent crescut in conditii uzuale
    • pragul de durere scazut (28), (33)
    • performanta cognitiva crescuta in conditii uzuale si scazuta in conditii de stres.

Recomandari terapeutice si stil de viata

Recomandarea generala valabila, despre care am mai scris, este ca se trateaza persoana si nu mutatiile genetice. Se trateaza persoana si se face o evaluare globala a starii de sanatate de catre un medic specialist.

Recomandari pentru sustinerea activitatii enzimatice a COMT 

Dieta si stil de viata:
  1. evitarea stimulantelor (amfetamine, cafea) care ar potenta simptomele date de acumularea cronica de adrenalina/epi adrenalina (6).
  2. evitarea alimentelor ce contin tirozina: alcool, drojdie, carne procesata, rosii, vinete, branza fermentata
  3. evitarea alimentelor modificate genetic crescute cu erbicide de tip glifosat care este donor de grupari metil si ar supraincarca COMT
  4. evitarea obezitatii si mentinerea unui % de grasime corporala mic pentru reducerea activitatii enzimei aromataza care transforma testosteronul in estrogen
  5. evitarea expunerii la estrogenii chimici suplimentari
    • pesticide,
    • hormoni de crestere veterinari,
    • produse de curatenie,
    • produse de ingrijire personala,
    • plastic BPA, chitante
    • contraceptive orale
  6. evitarea fitoestrogenilor (soia, etc)
  7. sustinerea functiei hepatice de metabolizare a estrogenilor
    • evitare substante hepatotoxice: medicamente, alcool, toxice profesionale etc
    • aport de colina, lecitina
  8. evitare consumului de alcool care:
    • induce stres oxidativ,
    • leziuni hepatice,
    • stimuleaza aromataza (cu exceptia vinului rosu)
    • creste homocisteina serica
  9. evitarea inhibitorilor de COMT:
    • Medicamente ce competitioneaza sau inhiba COMT
    • Cafea, cafea verde, ceai verde
    • Mercur (29)
Suplimentare
  1. pentru a asigura un nivel de homocisteina seric normal si un SAH scazut:
    • vitamina B12, in loc de metilcobalamina care este contraindicata total/partial in functie de numarul de mutatii COMT, deoarece este donor de grupare metil, se foloseste adenozilcobalamina sau hidroxicobalamina.
    • Pentru a asigura transportul intracelular al vitaminei B12, sunt necesare nivele adecvate de litiu.
    • betaina e de preferat cea din alimente (sfecla rosie, brocoli, quinoa, spanac etc), decat din suplimente tip TMG. Reduce homocisteinemia crescuta prin stimularea enzimei BHMT (Betaina Homocisteina Metil Transferaza), dar numai in ficat si rinichi.
    • metilfolat, sunt mult mai bine suportate sursele alimentare de folati naturali, decat suplimentare cu metilfolat, care este donor de metil.
  2. Di-indolil-metan DIM, gasit in legumele crucifere, cu rol de a inhiba excesul de estrogen (6)
  3. Vitamina D deoarece este un inhibitor de aromataza
  4. Acizi grasi omega 3 – inhibitor de aromataza (25); ca sursa de ulei de peste cu acizi grasi omega 3 recomand compania norvegiana Eqology care produce ulei de peste arctic EQ Arctic Pure Oil. Mai multe detalii in articolul de pe blog. Persoanele interesate pot face comenzi de pe site-ul firmei folosind ID-ul meu 15295217 ca sponsor.
  5. Cofactorii enzimei COMT :
    • SAM, insa atentie deoarece este si donor de grupare metil.
    • Magneziu.
Managementul stresului
  1. Exercitiu fizic moderat
  2. Somn minim 8-9 ore (13)
  3. Evitarea stresului
  4. Tehnici de relaxare:
  5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice cu efect anxiolitic dintre care cel mai cunoscut este cel de lavanda (30), (31), (32):

Pentru a comanda uleiuri esentiale Young Living, puteti folosi link-ul cu ID-ul meu 11348301 pentru inscrierea ca membru Young Living in echipa mea.

Recomandari pentru scaderea activitatii enzimatice a COMT 

  1. Tirozina – supliment si dieta bogata in alimente ce contin tirozina
  2. Ceaiul verde – contine catechine [catechin, epicatechin, epigalocatechin-3-O-gallat] si bioflavonoizi (quercetin si fisetin)
  3. Medicamente ce inhiba COMT numai la recomandarea medicului neurolog – pentru boala Parkinson.

Referinte

  1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/COMT#normalfunction
  2. foto COMT https://www.gatewaypsychiatric.com/same-s-adenosyl-methionine/
  3. http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics.htm#COMT:  Catechol–O–Methyl Transferase and VDR:  Vitamin D Receptor
  4. foto Phase I&II Liver detox – Raport de interpretare mthfrsupport.com ver. 2.4, pagina 46/53
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8576124
  6. https://selfhacked.com/2014/12/24/worrier-warrior-explaining-rs4680comt-v158m-gene/
  7. https://en.wikipedia.org/wiki/Catechol-O-methyl_transferase
  8. https://www.drbenlynch.com/methyl-group-methylation-methyl-trapping-what/
  9. http://www.knowyourgenetics.com/media/pdf/Simplified%20Protocol.pdf
  10. foto http://www.drkarafitzgerald.com/2014/07/31/a-pack-of-smart-hedonistic-creative-types-with-a-lot-of-anxiety-and-high-brain-dopamine-a-case-history-of-a-family-homozygous-for-the-comt-val158met-mutation
  11. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/COMT#location
  12. https://en.wikipedia.org/wiki/Dopamine
  13. http://nancymullanmd.com/critical-keys-getting-psychiatric-symptoms-2/
  14. http://www.beyondmthfr.com/a-genetic-cause-of-pain-and-anxiety-comt-mao-and-mthfr/
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1779620/
  16. http://carcin.oxfordjournals.org/content/22/10/1661/F1.expansion.html
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18192686
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571159
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26798414
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10385681
  21. https://www.researchgate.net/publication/282569222_Synthesis_and_Pharmacological_Effects_of_the_Anti-Cancer_Agent_2-Methoxyestradiol
  22. foto http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
  23. http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/83301
  24. http://main.poliquingroup.com/ArticlesMultimedia/Articles/Article/1089/Eleven_Practical_Tips_For_Optimal_Estrogen_Metabolism.aspx
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714467
  26. http://www.snpedia.com/index.php/Rs4680
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395222
  28. http://resqua.com/100001600189727/what-does-the-comt-gene-mutation-mean
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3967503/
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/
  33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3275643/#R105

Mutatia MTHFR de tip A1298C

Posted

Mutatia MTHFR de tip A1298C

Mutatia MTHFR de tip A1298C

Prin acest articol continui seria articolelor dedicate fiecarei mutatii in parte, si anume despre mutatia MTHFR  de tip A1298C, despre care am mai scris si in:

Introducere

MTHFR este atat denumirea pentru gena, cat si pentru proteina cu functie enzimatica care este sintetizata pe baza ei, si anume Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1, NADPH dependenta. (Ref1)

Polimorfismul MTHFR A1298C se refera la:

  • substitutia adeninei (A) cu citozina (C) in pozitia 1298 din regiunea genei MTHFR din lantul ADN
  • substitutia acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 in lantul polipeptidic a enzimei (prescurtat cu Glu429Ala).

Prezenta nucleotidului de tip:

  • A este cunoscuta ca varianta normala sau wild-type a genei intrucat majoritatea populatiei are aceasta varianta.
  • C este cunoscuta ca varianta anormala, mutanta, a genei.

Intrucat este modificat (inlocuit) un singur nucleotid, aceaste mutatie sau varianta se mai numeste si SNP (single nucleotide polymorphism).

Tipuri de transmitere

Mutatia MTHFR de tip A1298C

O persoana poate prezenta urmatoarele combinatii ale MTHFR de tip A1298C si C677T:

  • doua gene MTHFR 1298 normale (wild-type) – MTHFR 1298 AA
  • mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe un singur cromozom, persoana este  MTHFR 1298 heterozigota (o gena normala si una mutanta) – MTHFR 1298 AC
  • mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe ambii cromozomi, persoana este MTHFR 1298 homozigota (ambele gene mutante) – MTHFR 1298 CC
  • doua mutatii diferite simultan: o mutatie MTHFR 677 pe un cromozom si o mutatie MTHFR 1298 pe celalalt cromozom, persoana este MTHFR heterozigot compus – MTHFR 1298AC & 677CT
  • trei mutatii MTHFR 677 si 1298 in orice combinatii

Imagine 1 – Transmitere SNP (Ref2)

Daca in cazul mutatiei heterozigote, sansa ca una din gene sa fie “citita” si pe baza ei sa se faca sinteza de enzima corespunzatoare este de 50%, in cazul mutatiei homozigote organismul nu va avea la dispozitie decat gene mutante, iar efectul clinic va fi 100%, neputand fi compensat.

Ca diagnostic de familie, este important ca ambii parinti sa fie testati pentru prezenta mutatiilor MTHFR, intrucat aceste mutatii sunt frecvente in populatie, iar in cazul heterozigotiei pentru ambii parinti, sansele pentru copii de a mosteni alela mutanta sunt de 25%  pentru status normal, 50% pentru status heterozigot si respectiv 25% homozigot. Acest diagnostic pentru ambii parinti, inclusiv pentru tata, se impune in cazul familiilor cu istoric de multiple sarcini pierdute fara cauza precizata.

Capacitate functionala a MTHFR 1298 si prevalenta in populatie

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 1298 si de asocierea cu mutatia 677:

  1. MTHFR A1298 homozigota (AA), identificata pe buletine de analiza -/-, este situatia cand pe ambii cromozomi este prezent nucleotidul A, normal.
    • Functia enzimatica este de 100%. 
    • Prevalenta in populatia caucaziana este de in jur de 45%.
  2. MTHFR A1298C heterozigota (AC), identificata pe buletine de analiza +/-, cu mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt.
    • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.
    • Prevalenta in populatie este de in jur de 45%.
  3. MTHFR 1298CC homozigota (CC), identificata pe buletine de analiza +/+, cu mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte.
    • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%.
    • Prevalenta in populatie este in jur de 10%.
  4. MTHFR Heterozigot Compus C677T simultan cu A1298C (677 CT & 1298 AC) cu mutatia MTHFR de tip 677 prezenta pe un cromozom si simultan cu mutatia MTHFR de tip A1298C pe celalalt.
    • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.
    • Prevalenta in populatie este variabila: Turcia (21.6 %), Canada (15 %), USA (17 %) Olanda (20 %). (Ref3)
  5. Tripla mutatie este foarte rara, combinatiile de mai jos avand fiecare o prevalenta de :
    • MTHFR homozigota 677TT & MTHFR heterozigota 1298AC – 0.05% in populatie (Ref4), (Ref.5)
    • MTHFR heterozigota 677CT & MTHFR homozigota 1298CC – 0.03%% in populatie (Ref.5)

Tabel 1 – Activitatea enzimatica reziduala a MTHFR in functie de mutatiile prezente (Ref2)

Tabel cu capacitatea functionala a enzimei MTHFR in functie de combinatiile de mutatii C667T si A1298C.

In tabelul de mai jos este aratata prevalenta genotipurilor mutatiei MTHFR de tip 1298 in functie de grupul etnic.

Tabel 2. Prevalenta genotipurilor in % pentru mutatia MTHFR 1298A>C (Ref4)

GRUP ETNIC MTHFR A1298C- Glu429Ala Compus Heterozigot
GENOTIP
AA Normal AC Heterozigot CC Homozigot 677CT/1298AC
African 68 29 3 4
Asian 49 to 68 30 to 47 2 to 4 14 to 15
Caucasian 44 to 48 41 to 46 10 to 12 15 to 23
Hispanic 50 to 66 27 to 34 2 to 6 15

Reactia backward si BH4Mutatia MTHFR de tip A1298C

Imagine 2 – Reactia backward (Ref8)

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

  • reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectata in special de mutatia C667T
  • reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4) – afectata in special de mutatia A1298C.

Intrucat mutatia MTHFR de tip A1298C afecteaza in special reactia backward, voi detalia in ceea ce urmeaza sinteza si importanta clinica a tetrahidrobiopterinei (BH4).

Tetrahidrobiopterina

Tetrahidrobiopterina (THB, BH4) este un agent reducator foarte potent.

BH4 este implicata in urmatoarele reactii enzimatice (Ref6), (Ref7):

Imagine 3 – Ciclurile ureei,  BH4 & folatului (Ref7)

  1. participa la ciclul ureei (vezi imaginea 3) unde:Mutatia MTHFR de tip A1298C
    • este cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS (endoteliala eNOS, inducibila iNOS, neuronala nNOS), cu sinteza de L-citrulina si [NO·]  din L-arginina (Ref9)
      1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·]
      2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit, ce este un puternic oxidant pro-inflamator
      3. absenta BH4 duce la formarea de radicali liberi de superoxid, cu rol pro-inflamator
    • are rol in detoxifierea de amoniac
  2. in sinteza de tirozina (vezi imagine 4) unde este cofactor pentru fenilalanin hidroxilaza (PAH); mutatia PAH sau deficienta de BH4 realizeaza patologia denumita fenilcetonurie (PKU)
  3. in sinteza de neurotransmitatori (vezi imagini 2,3,4) unde este cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilaza si triptofan hidroxilaza:
    • indolamine:
      1. serotonina
      2. melatonina
    • catecolamine:
      1. dopamina
      2. norepinefrina
      3. epinefrina

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.

In imaginea de mai jos este prezentata sinteza de novo a tetrahidrobiopterinei BH4 si rolurile ei in metabolismul fenil-alaninei, sinteza de tirozina, dopa, dopamina si serotonina.

Imagine 4 Rolurile BH4 in sinteza de neurotransmitatori (Ref10)

Tetrahidrobiopterina este produsa in organism prin reactiile (Ref8):

Imagine 5 Sinteza de BH4 (Ref8)

  1. Sinteza de novo din GTPMutatia MTHFR de tip A1298C
  2. Enzima MTHFR normala catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat; prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAMe de enzima cu scaderea sintezei de BH4. Daca mutatia MTHFR de tip 677 duce la formarea unei proteine termolabile cu o capacitate enzimatica mult scazuta, ce e stabilizata conformational ca structura 3D de concentratii crescute intracelulare de metilfolat (Ulvik et al, 2007), mutatia MTHFR 1298 duce la sinteza unei proteine termostabile ca structura, dar cu activitate enzimatica crescuta la concentratii mari de metilfolat. Astfel, concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR 1298. (Ref4)
  3. Enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2, in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat
  4. Datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS), iar cand BH4 este in concentratie scazuta, molecula de metilfolat poate tine locul moleculei de BH4.
  5. Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR) recicleaza BH2 inapoi in BH4, insa aceasta enzima este inhibata de prezenta toxinelor :
    1. mercur,
    2. plumb
    3. in special aluminiu. Mai jos sunt doua video-uri de Dr. Ben Lynch despre interferentele date de aluminiu asupra enzimelor DHPR si glutation transferaza (implicata in detoxifierea de metale grele, prin transferul glutationului pe metalele grele de eliminat):

Cauze per global de deficit a concentratiei de BH4:

  1. mutatii ale genelor de sinteza de novo a BH4
    •  GCH1, PCBD1, PTS, QDPR
    • determina deficienta clinica de BH4
    • sunt mutatii autosomal recesive
  2. scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin afectarea enzimei DHPR
    • prin mutatie
    • prin inhibitori – toxice (plumb, mercur, aluminiu)
  3. stresul oxidativ cu sinteza de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere
  4. hiperamoniemia din mutatiile:
    • cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (in special CBS C699T).
    • mutatia MTHFR A1298C cu simptome mai blande decat deficienta prin mutatiile de sinteza a BH4.

IN ROMANIA, prin programul national de boli rare, pacientii care prezinta hiperfenilalaninemie si deficit de BH4 primesc tratament GRATUIT. PROGRAMUL NATIONAL DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU BOLI RARE SI SEPSIS SEVER: Pacienti adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina (BH4).

Simptome si conditii medicale asociate cu scaderea BH4

Diagnosticul de laborator
  • Nivel normal de metilfolat seric.
  • Nivel normal de homocisteina serica.
  • Intrucat mutatia MTHFR 1298 NU afecteaza in mod special functia catalitica a enzimei de sinteza de metilfolat, concentratiile serice de metilfolat si de homocisteina sunt in limite NORMALE. Homocisteina NU este un marker de diagnostic de gravitate clinica in aceasta mutatie!
  • Nivele crescute de amoniemie, care poate fi exacerbata si de alte mutatii concomitente (NOS, CBS).
  • Nivele crescute serice de radicali liberi de peroxinitrat ce induce o stare cronica inflamatorie
  • Nivele varibil crescute de fenilalanina in circulatie.
 Diagnosticul clinic

Prezenta unei mutatii MTHFR 1298 heterozigote NU creeaza probleme in general, binenteles daca nu exista si alti factori de risc supraadaugati (expunere la toxice, fumat, stres, etc.).

In general, mutatia MTHFR 1298 creeaza probleme in practica cand (Ref11):

  • este mutatie MTHFR 1298 homozigota
  • se asociaza cu MTHFR 677 realizand o mutatie MTHFR heterozigot compusa.

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele semne, simptome si conditii medicale (Ref11):

  • hiperamoniemie, scaderea sintezei de oxid nitric cu stres oxidativ, perturbarea sintezei de neurotransmitatori
  • afectare intelectuala, migrene repetitive, vorbire intarziata, capacitate de concentrare scazuta, tulburari de memorie, confuzie, intolerante alimentare (evitare proteine)
  • hipertensiune arteriala, disfunctie erectila, avorturi spontane
  • depresie, anxietate, sindrom de oboseala  cronica, autism, insomnie, ADD/ADHD, migrene, fibromialgie.

Atitudine terapeutica

In primul rand trebuie mentionat ca se trateaza persoana, nu SNP-urile.

Intrucat sunt multe site-uri care dau indicatii medicale de suplimentare pentru fiecare din diversele mutatii pe care le are o persoana, pana se ajunge la situatii imposibile in care pe de o parte exista atat indicatie, cat si contraindicatie de a lua un supliment, cum ar fi un donor de grupari metil, tratamentul trebuie prescris de un medic specialist care va lua in considerare pacientul in mod unitar, si nu prin prisma unei sau unor mutatii genetice, cu efect clinic poate absent.

De asemenea, tratamentul trebuie prescris luand in considerare nu numai prezenta acestei mutatii, cat si exisetenta altor mutatii concomitente (ex. COMT si VDR pentru toleranta la gruparile metil), precum si a antecedentelor patologice personale si heredo-colaterale.

Niciun tratament nu se auto-administreaza, ci trebuie efectuat sub coordonarea unui medic specialist.

Mai jos sunt cateva din directiile de tratament in cazul prezentei mutatiei MTHFR 1298.

Dieta si stil de viata

  1. alimentatie sanatoasa, bogata in legume verzi proaspete, cu mult folat natural
  2. evitare bauturi carbogazoase si indulcitori pe baza de aspartam/Nutrasweet care contine fenilalanina; fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, care insa e scazut, si consumul de aspartam va agrava simptomatologia
  3. scaderea aportului de proteine de origine animala si folosirea de proteine vegetale este benefica la pacientii cu encefalopatie. (Ref17).
  4. Thieves Foaming Hand Soapeliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4. Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :
    1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide, fara alimente modificate genetic
    2. un mod de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
    3. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici, eu folosesc cosmetice Young Living, puteti folosi ID-ul meu pentru a va crea cont de client pe website-ul Young Living si a comanda produse cu reducere de 24%: 
      • sapun bio (exemplu sapun lichid cu uleiuri esentiale Thieves de la Young Living
      • cosmetice bio (exemplu set Young Living cu lotiune de curatare blanda, crema hidratanta si tonifiant Young Living)
      • produse de make-up Savvy Minerals: fond de ten, lipstick, ruj, pudra de obraz, pudra de ochi, bronzant, etc
      • creme anti-aging: crema de riduri, ser antiaging etc
    4. produsele de vopsire a parului bio, fara saruri metalice sau plumb (ex. Henna)ART - Creme Masque
    5. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
    6. fara expunere profesionala la noxe
    7. inlocuire plombe cu amalgam
    8. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

Vitamine si suplimente

  1. Suplimentarea cu metilfolat (L-5-MTHF) sustine reciclarea BH4 din BH2. Concentratii crescute de metilfolat stimuleaza reciclarea BH4 prin favorizarea reactiilor catalizate de DHFR si MTHFR. Suplimentarea cu metilfolat trebuie sa tina cont de:metilfolat
    • statusul mutatiilor COMT si VDR, intrucat persoanele care au activatate scazuta de metabolizare a gruparilor metil nu vor putea tolera metilfolatul – pentru a afla statusul acestor gene trebuie efectuata testarea ancestry.com/dna intrucat nu stiu sa se lucreze in Romania
    • alte suplimente cu grupari metil (Carnitina, DMG, TMG, MSM, metilB12, quercetin, SAMe, theanina) pentru a nu supra-incarca cu grupari metil
    • gruparile metil primite prin alimentatie (ceai verde).
  2. Administrarea de vitamina B12 (Ref12):se incepe inaintea introducerii metilfolatului 
  3. Suplimentarea cu echivalent de BH4:
    • scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
    • intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine (Ref12)
    • este foarte scump, vezi lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref13), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07
    • UPDATE: Multumesc cititoarei David Siman Iulia Diana, care m-a informat ca, desi este foarte scump, tratamentul cu BH4 este disponibil gratuit in Romania prin programul national de boli rare: “PROGRAMUL NATIONAL DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU BOLI RARE SI SEPSIS SEVER: Pacienti adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina (BH4)” (Ref14)
  4. Suplimentare pentru a compensa scaderea neurotransmitatorilor, in functie de specificul fiecarui caz.
  5. Una din liniile de tratament trebuie sa se axeze pe scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4.
  6. Evitare completa a acidului folic intrucat:
    • competitioneaza cu dihidrobiopterina BH2 pe enzima DHFR umana, care este o enzima oricum lenta. (Ref15) si
    • este un inhibitor al enzimei MTHFR (Ref16)
  7. Acid folinic
    • MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 metilen THF
    • astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN
  8. Suplimentare cu citrulina
    • pentru sustinerea detoxifierii de amoniac
    • produsul Citrullina cu metilfolat alaturat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
  9. Folosirea de carbune medicinal

    • pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
    • are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.
  10. Suplimentare cu SAMe cu rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4.
    • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
    • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAMe cat este necesar.

Managementul stresului & suport neuropsihic

Pentru pacientii care sufera de anxietate, insomnie, ADD/ADHD, si alte tulburari datorate sintezei deficitare de neurotransmitatori se pot folosi diverse abordari cu efect relaxant si anxiolitic.

1. Suplimentare cu acizi grasi esentiali omega 3 DHA si EPA, extrem de importanti in dezvoltarea si functionarea normala a sistemului nervos & retinei.

  • ulei de peste artic EqologyDHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina. DHA este extrem de important pentru dezvoltarea fetala a creierului si retinei in timpul celui de-al treilea trimestru si continuand pana la 18 luni dupa nastere.
  • EPA probabil ca sustine transportul trasplacentar de DHA si absorbtia intracelulara
  • Femeile gravide au un necesar mai mare de acizi grasi omega 3 comparativ cu femeile care nu sunt insarcinate.
  • aportul de omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.
  • Eu folosesc si recomand uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil produs de firma norvegiana Eqology. Persoanele interesate sa isi achizitioneze acest ulei de peste isi pot crea cont de client la acest link.

2. Exercitiu fizic moderat

3. Somn minim 8-9 ore

4. Evitarea stresului care aduce un plus suplimentar de hormoni de stres (epinefrina, norepinefrina)

5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice (Young Living):

Pentru a comanda uleiuri esentiale si produse de ingrijire Young Living, puteti folosi link-ul pentru a va face cont de client in comunitatea Young Living cu ID-ul meu ca sponsor 11348301.

Multa sanatate,

Dr Iosefina Speers

Referinte

  1. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
  2. http://www.iversongenetics.com/mthfr.html
  3. https://www.researchgate.net/publication/8327552 Genotype and_allele_frequencies_of_the_polymorphic methylenetetrahydrofolate_reductase_gene_in_Turkey
  4. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15834246
  6. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  7. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.1140/pdf
  8. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
  10. http://www.nature.com/nrneurol/journal/v11/n7/fig_tab/nrneurol.2015.86_F1.html
  11. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  12. http://survivingmthfr.blogspot.ro/2012/06/mthfr-a1298c-polymorphism_04.html
  13. https://lege5.ro/Gratuit/ge2tsojzgy3q/ordinul-nr-520-2017-privind-modificarea-si-completarea-anexelor-nr-1-si-2-la-ordinul-ministrului-sanatatii-nr-251-2017-pentru-aprobarea-preturilor-maximale-ale-medicamentelor-utilizate-comercializate-
  14. http://www.cnas.ro/page/programul-national-de-tratament-pentru-boli-rare.html
  15. http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
  16. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
  17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8068051
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/

Mai multe informatii despre MTHFR

  • Amy Yasko’s BH4 lecture: http://vimeo.com/31010898
  • Dr. Neil Rawlins MTHFR lecture – http://www.youtube.com/watch?v=ZA8GUIRqIkE
  • BH4 conversion – http://cdn.neiglobal.com/content/blog/380-l-methylfolate.pdf
  • http://drfairchild.blogspot.com/2013/10/mthfr.html
  • http://mthfrsupport.weebly.com/articles/the-importance-of-bh4-in-the-mthfr-a1298c-gene-mutation
  • http://beyondpharmaceuticals.com/a1298c-mthfr-single-nucleotide-polymorphism-decreases-dopamine-synthesis/
  • http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  • http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/42-A1-MTHFR_A1298C.pdf
  • http://www.dramyyasko.com/wp-content/files_flutter/1327512160_9_1_1_8_pdf_02_file.pdf
  • http://www.snpedia.com/index.php/Rs1801131

Trombofilie ereditara

Posted

Dupa o lunga absenta atat pe blog, cat si pe social media, revin cu un articol despre tipurile de trombofilie ereditara, cu descriere si diagnostic de laborator in Romania.

In aceasta perioada de mai bine de jumatate de an in care am lipsit din online, mi-am dedicat timpul si energia familiei mele. Imi cer scuze cititorilor si cititoarelor care mi-au scris pe blog sau pe facebook si au primit feedback intarziat sau deloc, am raspuns in masura resurselor destul de limitate.

Ca o nota personala referitoare la blog, desi am crezut ca nemaiscriind nimic, traficul va scadea pana la a fi inexistent, am avut placuta surpriza sa constat atat cresterea numarului de vizitatori, cat si a numarului de emailuri primite de la cititori, ceea ce ma face sa continui sa scriu si sa ofer (sper) informatii practice si de folos.

Cu acest articol revin cu o prezentare generala a tipurilor de trombofilie ereditara, axandu-ma in special pe cauzele cele mai frecvente din punct de vedere statistic.

Introducere

Trombofilia este o dezordine hematologica ereditara sau dobandita in care exista o tendinta de a forma trombi in interiorul vaselor de sange (tromboze) (1).

Cele trei mecanismele generale ale trombozei sunt:

  1. anomalii de pereter vascular
  2. tulburari ale fluxului sanguin
  3. anomalii ale constituentilor
    • plachete,
    • factori de coagulare,
    • componentele sistemului fibrinolitic.

Trombofiliile produc formarea trombozelor prin unul sau prin ambele mecanisme:

  1. facilitarea sintezei de factori de coagulare in cascada coagularii
  2. inhibarea functiei anticoagulante.

Tipuri de trombofilie ereditara 

Cauze frecvente de trombofilie ereditara

Din lista de mutatii testate frecvente in panelurile de trombofilie, tin sa precizez ca sunt recunoscute cu risc major doar cateva (Factor V Leiden, Factor II protrombina 20210, Deficienta de Antitrombina III), in timp ce restul sunt fie considerate cu risc minor, fie contestate ca avand vreun risc de tromboza.

Intrucat acestea sunt testele disponibile la noi, le-am mentionat pe fiecare, insa interpretarea riscului de tromboza trebuie facuta de medicul clinician, in contextul istoricului personal al fiecarui pacient.

Pentru a avea denumirile complete, am precizat la fiecare mutatie atat numele cu care este cunoscuta in clinica, cat si denumirea ce include atat referinta de locatie (SNP rs#), modificarea la nivel de nucleotid, cat si de aminoaicizi.

Fiecare din aceste trombofilii ereditare va fi discutata separat mai jos.

  1. Factorul V Leiden (SNP rs6025 / G1691A / Arg506Gln)
  2. Factorul V HR2 (SNP rs1800595 / A4070G / H1299R)
  3. Factorul II Protrombina G20210A (SNP rs1799963 / A20210G)
  4. MTHFR 677 (SNP rs1801133 / C677T / Ala222Val)
  5.  MTHFR 1298 (SNP rs1801131 / A1298C / Glu429Ala)
  6. Factorul XIII Val34Leu (SNP ID rs5985 / FXIII G102T / Val34Leu)
  7. PAI-1 675 4G/5G (SNP Rs1799889 / 675 del/ins 4G/5G)
  8. PAI-1 844 A/G
  9. Fibrinogen 455 A/G (SNP rs1800790)
  10. Antitrombina III (activitate)
  11. Proteina C (activitate)
  12. Proteina S (activitate)
  13. EPCR: alela A3

Cauze rare de trombofilie ereditara 

Lista de mai jos de mutatii si deficiente ale factorilor coagularii se incadreaza la cauze rare de trombofilie ereditara (2):

  1. anomalii ale factorului VII
  2. anomalii ale factorului XII
  3. cresterea factorului VIII
  4. cresterea factorului IX
  5. cresterea factorului XI
  6. deficienta de cofactor II
  7. deficienta de trombomodulin
  8. anomaliile plasminogenului: cantitativ sau calitativ
  9. scaderea tPA congenitala.

1. Mutatia Leiden a factorului V 

Mutatiile factorului V al coagularii sunt mutatii punctiforme care determina modificari ale proteinei factorului V, ceea ce determina rezistenta la clivaj si prin urmare si la inactivare prin actiunea proteinei C, fenomen cunoscut drept rezistenta la proteina C activata (rezistenta la APC).

Diagnostic genetic

Referinta de identificare a mutatiei este SNP rs6025.

95% din persoanele cu rezistenta la APC au mutatii ale factorului V la nivelul nucleotidului G1691A (factorul V Leiden), ceea ce are ca rezultat inlocuirea in lantul proteic a argininei cu glutamina in site-ul de clivaj al moleculei in pozitia 506 (Arg506Gln).

Mutatia este autosomal dominanta cu penetranta incompleta (3) (nu orice purtator care are mutatie va dezvolta tromboze).

In medie, prevalenta in Europa este in jur de 5-7%, cea mai mare prevalenta fiind in Grecia(4) la persoanele asimptomatice, si 20-40% la persoanele cu istoric trombotic.

Activitatea crescuta a factorului V duce la nivele crescute de trombina si la o susceptibilitate crescuta de a forma trombi.

Teste pentru diagnosticul functional

APCR sau Rezistenta la Proteina C Activata (rezistenta la APC) este data 90% de prezenta FVLeiden.

Testul este un test de coagulare care actioneaza specific la nivelul complexului protrombinazei. Se efectueaza curent in laboratoarele mari si trebuie confirmat cu un test genetic.

2. Mutatia H1299R a factorului V 

Este o mutatie punctiforma a factorului V al coagularii cu inlocuirea in lantul nucleotidic in pozitia 4070 a adeninei cu guanina (A4070G) si in lantul proteic in pozitia 1299 a histidinei cu arginina (H1299R). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs1800595.

Alela FV H1299R este asociata cu rezistenta medie la proteina C activata si determina un risc independent de tromboza.

Persoanele cu dubla mutatie FV Leiden si FV R2 au risc crescut de tromboza de aproximtiv 16x.

Prevalenta mutatiei este de 9-15% in populatie (5).

3. Mutatia G20210A a genei protrombinei

Gena protrombinei e localizata pe cromozomul 11. Mutatia A20210G, care implica substitutia adeninei cu guanina in pozitia 20210 în regiunea 3’-netradusa a genei, are ca efect cresterea sintezei de mARN cu o crestere subsecventa in expresia proteica. Expresia proteica crescuta de protrombina şi trombina duce la un risc crescut de a forma trombi. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID i3002432 sau rs1799963.

Indivizii purtatori ai acestei anomalii au un risc de 2-3 ori mai mare de a dezvolta tromboze.

Prevalenta anomaliei de protrombina 20210 a fost raportata in medie de 2% în Europa; mutatia e mai frecventa in sudul Europei (3%) fata de nordul Europei (1.7%) (6).

4. Mutatia MTHFR C677T

Enzima MetilenTetraHidroFolat reductaza (MTHFR) catalizeaza reactia forward de conversie a 5,10-Metilen THF in 5-Metil THF (metilfolat) in cadrul ciclului folatului.

In reactii ulterioare, metilfolatul va intra in ciclul metilarii si va dona gruparea metil (CH3-) vitaminei B12 care va converti homocisteina in metionina si THF.

Mutatia MTHFR C677T este o mutatie punctiforma la nivelul nucleotidului 677 din gena MTHFR, care are ca rezultat inlocuirea citozinei cu tiamina in lantul nucleotidic, respectiv cu inlocuirea alaninei cu valinei in pozitia 222 in lantul de aminoacizi Ala222Val. Referinta de identificare a mutatiei este SNP rs1801133.

Aceasta mutatie determina aparitia unei variante termolabile a enzimei MTHFR al carei cofactor FAD (B2) se dezangajeaza din locusul enzimatic, avand ca urmare scaderea activitatii catalitice a enzimei, cu scaderea sintezei de metilfolat si consecutiv concentratii crescute plasmatice de homocisteina.metilfolat

Hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent pentru dezvoltarea trombozei venoase. Activeaza coagularea prin:

  • inducerea expresiei factorului tisular pe endoteliu
  • scaderea activitatii proteinei C
  • facilitarea activitatii factorului V
  • inhibarea fibrinolizei.

Tratamentul de suplinire a sintezei deficitare de metilfolat se face prin consumul de alimente bogate in folati naturali si/sau suplimentare cu metilfolat.

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 677 se gasesc si in articolele:

5. Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia punctiforma A1298C a genei MTHFR are ca rezultat inlocuirea adeninei cu citozina in pozitia 1298 a genei, respectiv a acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 a proteinei enzimei (Glu429Ala). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs1801131.

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

  • reactia forward cu sinteza de L-metilfolat (5-LMTHF) – afectata in special de mutatia C667T
  • reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4) – afectata in special de mutatia A1298C.

Tetrahidrobiopterina BH4 este implicata in urmatoarele reactii enzimatice (7):

  1. metabolismul fenilalaninei
  2. este cofator in sinteza de NO (oxid nitric)
  3. detoxifiere de amoniac
  4. sinteza de neurotransmitatori (cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilaza si triptofan hidroxilaza):
    •  serotonina
    •  melatonina
    •  dopamina
    •  norepinefrina
    • epinefrina

Desi mutatia MTHFR 1298 este inclusa in cadrul trombofiliilor, ea este asociata cu depresie, anxietate, fibromialgie, sindromul de oboseala cronica, migrene.

Mutatia MTHFR 1298 creeaza probleme in practica doar daca este homozigota sau se asociaza cu MTHFR 677 realizand o mutatie MTHFR compusa.

Mai multe detalii legate de mutatia MTHFR 1298 se regasesc si in articolele:

6. Mutatia Val34Leu a genei factorului XIII 

Functia fiziologica normala a factorului XIII este de a forma dimeri de fibrina lanturi γ si polimeri lanturi α pentru a stabiliza fibrina cu α2 plasmin inhibitor. Prin aceste mecanisme intareste stabilitatea mecanica a cheagului de fibrina si protejeaza fibrina nou formata de a fi eliminata de catre mecanismele fibrinolitice.

Aceasta mutatia consta in inlocuirea guaninei cu timidina in gena subunitatii A a factorului XIII a coagularii (FXIII-A), respectiv in inlocuirea valinei cu leucina in pozitia 34 a lantului de aminoacizi care este inclusa in peptidul de activare, la doar 3 peptide distanta de site-ul de clivare a trombinei (FXIII G102T). Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID rs5985.

Activarea FXIII mutant de catre trombina este mai rapida si necesita mai putina trombina fara de varianta normala (8).

7. Mutatia 4G/5G a PAI 1 675 

Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) este inhibitorul major al activatorului de plasminogen tisular (tPA). Cresterea nivelului de PAI-1 plasmatic duce la capacitate fibrinolitica scazuta care este asociata cu tromboza.

Diagnostic genetic pentru mutatia PAI

Polimorfismul functional de tip deletie/insertie de guanozina 4G/5G la nivelul promotorului genei PAI-1 localizat la 675 perechi de baze mai sus de site-ul de start transcriptie duce la o expresie crescuta a genei PAI-1. Referinta de identificare a mutatiei este SNP ID Rs1799889.

Persoanele homozigote pentru genotipul deletie 4G (4G/4G) au un nivel crescut plasmatic de PAI-1 de 6x mai mare comparativ cu cele cu genotip de tip insertie (5G/5G) si astfel au o capacitate fibrinolitica redusa si un risc crescut de a dezvolta tromboze. (9), (10)

Pentru o dezvoltare normala a sarcinii este necesara o functionare normala a placentei. La inceputul formarii placentei, are loc invazia trofoblastului si depozitarea de fibrina in peretele venelor deciduale.

Mutatiile factorului XIII Val34Leu si PAI-1 (4G/5G) interfera cu cross-linkigul si reglarea fibrinolizei si astfel pot contribui la pierderea precoce a sarcinii. (11)

Teste pentru diagnosticul functional al activitatii PAI

1.Activitatea enzimei PAI-1 evidentiaza daca prezenta mutatiei are expresie la nivel biologice; se poate testa in Romania in prezent la laboratoarele:

  • la Synlab: 1344  PAI 1 – inhibitorul activatorului de plasminogen1(PAI)* 125 lei
  • la Synevo: Inhibitorul Activatorului Plasminogenului Pai – Activitate 160 Lei

2. Testul TLCE (timp de liza al cheagului euglobulinic), care arata (12)in caz de timp prelungit peste 210 min (femei), 180 min (barbati) implica defecte in sistemul fibrinolitic asociate cu hipofibrinoliza:

  • primara prin deficit de plasminogen
  • dobandita ce apare in
    • boala aterotrombotica,
    • tromboza postoperatorie (caracterizate prin niveluri crescute de PAI-1),
    • sarcina cu niveluri crescute de PAI-1 si PAI-2 (este produs de placenta).

8. Mutatia PAI-1 844 A/G

In afara de riscul trombotic, purtatorii de PAI-1 844A au risc crescut de aparitie a sindromului de ovare polichistice (16).

Alela G la 844 este normala, alela A este mutanta.

9. Fibrinogen 455 A/G (SNP rs1800790)

10. Deficitul de AT III

Gena ATIII este localizata la nivelul 1q23-24.

Clasificarea anomaliilor ATIII include peste 50 de mutatii, clasificate in:

  1. tipul I : ATIII scazuta functional si cantitativ.
  2. tipul II: ATIII varianta. Nivelul ATIII varianta este normal cantitativ,  dar activitatea functionala este scazuta. Tipul ATIII varianta are subtipurile: RS (mutatii care afecteaza site-ul reactiv), HBS (mutatii care afecteaza site-ul legarii de heparina), PE (efect pleiotropic).

Mutatiile pot fi homozigote sau heterozigote si sunt transmise autozomal dominant.

O reducere de 50% a activitatii ATIII inclina balanta coagularii spre tromboza; pacientii heterozigoti pentru o mutatie a ATIII au o incidenta variabila pentru boala trombotica, in timp ce homozigotii au un risc de 100%.

Riscul trombozei este corelat cu site-ul mutatiei. Riscul de tromboze este mai mare la femeile cu deficit de ATIII decat cele cu deficit de proteina C sau S.

In SUA prevalenta la gravide cu risc inalt obstetrical este 1,9% (studiul lui Bick pe 160 de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (13).

 11. Deficitul de proteina C

Gena proteinei C este localizata la nivelul cromozomului 2 si s-au raportat aprox. 160 de mutatii.

Deficienta heterozigota se transmite autozomal dominant, multi pacienti cu aceast tip de defect fiind asimptomatici. Deficitul sever de proteina C care se manifesta neonatal este transmis autozomal recesiv.

Deficienta de proteina C este clasificata în:

  1. tipul I (cel mai frecvent, cantitativ)
  2. tipul II (calitativ).

Prevalenta deficitului de proteina C a fost raportata in Anglia la 0,2% la asimptomatici (studiul lui Tait si colab. pe 10.000 donatori de sange) (14).

12. Deficitul de proteina S

Proteina S are 2 gene, amandoua pe cromozomul 3p11.1-3q11.2. O gena este activa, PROS-α, cealalta este nefunctionala PROS-β. Deletia unor zone mari din gena PROS-α este asociata cu deficitul de proteina S si trombofilie ereditara.

Mutatiile genei proteinei S se transmit autozomal dominant, manifestarile trombotice apar atat la homozigoti, cat si la heterozigoti.

Proteina S are nivele mai scazute in sarcina normala, dar si mai scazute la gravidele cu trombofilie.

Anomaliile deficitului de proteina S:

  • tipul I: scaderea fractiunii totale si a celei libere
  • tipul IIa: fractiunea totala normala, fractiunea libera scazuta
  • tipul IIb: fractiunea totala normala, fractiunea libera normala nefunctionala.

Prevalenta deficitului de proteina S a fost raportata:

  • in SUA prevalenta la gravide cu recurenta de avort: 4,4 % % (studiul lui Bick pe 160 de serii de femei cu istoric de avorturi repetate) (13)
  • in Anglia prevalenta este de 0,13% la asimptomatici (studiul lui Dykes si colab., studiu prospectiv la 3.788 donatori de sange (15).

Teste de diagnostic disponibile in Romania

In afara testarii genomice complete (pe care eu o prefer de departe) oferite de ancestry.com care permite scanarea simultana a aprox. 700.000 mutatii din ADN-ul nuclear si mitocondrial, si binenteles include si testarea pentru trombofiliile ereditare (cu exceptia PAI-1 care fiind deletie nu mutatie punctiforma nu este inclus), in laboratoarele din Romania se poate face testarea pentru toate tipurile de trombofilie ereditara, atat ca mutatii individuale, cat si ca pachet.

Alegerea diagnosticarii celor mai frecvente tipuri de trombofilie ereditara ca pachet de teste (care include de obicei Factor V Leiden, Factor V R2, Protrombina G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, PAI -1 4G/5G, Factor XIII V34L) este mult mai convenabila financiar, fata de costurile cumulative ale testarii separate a mutatiilor individuale.

La data la care am scris acest articol, verificand pe site-urile oficiale ale laboratoarelor din tara costurile testarii tipurilor de trombofilie ereditara, am gasit preturile din tabelul de mai jos.

Precizez ca lista nu este exhaustiva, nu sunt toate laboratoarele din tara incluse, iar preturile au fost valabile la data ultimei revizuiri a articolului.

Laborator Teste
1. Bioclinica  Profil genetic al riscului de trombofilie – 447 lei

  1. Factor V G1691A (Leiden)
  2. Factor V H1299R (R2)
  3. Factor II G20210A
  4. MTHFR C677T
  5. MTHFR A1298C
  6. Factor XIII V34L
  7. PAI-1 4G/5G
  8. Endothelial Protein C Receptor (EPCR)
2a. Medlife Panel trombofilii ereditare- 815 lei

  1. Mutatii Factorul V Leiden
  2. Factor II;
  3. Mutatii gena MTHFR;
  4. Mutatii gena PAI-1;
  5. Identificare mutatie – 455 G>A in gena pentru fibrinogen;
  6. Identificare GP IIb/IIIa (Glicoproteina IIb/IIIa) L33P;
  7. Mutatia V34L in factorul XIII.
2b. Medlife Mutatii separate

  1. Factorul V (haplotip HR2) – 280 lei
  2. Mutatii- Fact. V Leiden si Fact.II – 250 lei
  3. Mutatiile genei MTHFR – 260 lei
  4. Mutatiile genei PAI-1 – 273 lei
  5. Mutatia factorului XIII (V34L) – 225 lei
  6. Identificare mutatia 455 Fibrinogen – 284 lei
3. Medsana

Polimorfisme pentru trombofilie (12 mutatii) – 950 lei

    1. FV G1691A (Leiden),
    1. FV H1299R (R2),
    1. PTH G20210A,
    1. Factor XIII V34L,
    1. ß-Fibrinogen – 455 G>A,
    1. PAI-1 4G/5G,
    1. GPIIIa L33P (HPA-1),
    1. MTHFR C677T,
    1. MTHFR A1298C,
    1. ACE I/D,
    1. Apo B R3500Q
  1. Apo E2/E3/E4
4. Medcenter Mutatii separate

  1. Factor V Leiden (RT-PCR) – 250 lei
  2. Factor V haplotip R2 (H1299R) – 250 lei
  3. Factor IIG20210A (RT-PCR) – 250 lei
  4. MTHFR A1298C + C677T 295 lei
  5. EPCR – 250 lei
  6. Test genetic Factor XIII Val34Leu – 250 lei
  7. Test genetic PAI 1 Poliformism 675 4G/5G – 250 lei
5. Synevo  PROFIL TROMBOFILIE EREDITARA (II) – 793 lei

  1. Antitrombina III
  2. Proteina C
  3. Proteina S
  4. Mutatia factorului V Leiden – detectie si genotipare
  5. Mutatia protrombinica (factor II)
  6. Gena MTHFR (mutatii C677T; A1298C) – risc trombofilie
7a. Genetic Center PACHET EXTINS D PENTRU TROMBOFILII EREDITARE – 800 lei

  1. Factor V Leiden
  2. Factor II (protrombina) G20210A
  3. MTHFR C677T si
  4. MTHFR A1298T
  5. PAI-1 4G/5G
  6. Factor XIII Val34Leu
7b. Genetic Center PACHET E TROMBOFILII EREDITARE – 9 mutatii – 950 lei

  1. Factor V Leiden
  2. Factor V 4070 A>G (haplotipul HR2)
  3. Factor II (protrombina)
  4. PAI-1 4G/5G
  5. Factor XIII Val34Leu
  6. Fibrinogen -455 G>A
  7. GP IIb/IIIa (Glicoproteina IIb/IIIa) L33P
  8. MTHFR C677T
  9. MTHFR A1298T

Sper ca informatiile din acest articol sa fie folositoare pentru cei/cele care vor sa isi cunoasca mutatiile clasificate ca trombofilie ereditara.

Pentru a primi urmatoarele articole pe email, va invit sa va abonati la blog. 

Multa sanatate,

Iosefina

Referinte

    1. Teza de master in Sanatate publica si management serviciilor de sanatate, UMF Carol Davila, Evaluare economica in screening-ul pentru trombofilia ereditara la gravidele cu risc, 2006 (lucrare personala)
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/table/T1/
    1. https://en.wikipedia.org/wiki/Factor_V_Leiden
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592479/
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17008284
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9569177
    1. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
    1. http://www.bloodjournal.org/content/96/7/2479?sso-checked=true
    1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10192/pdf
    1. http://www.jbc.org/content/268/15/10739.abstract?ijkey=26df1284eb777bc8fc8e6484293d05a8b1499e6e&keytype2=tf_ipsecsha
    1. http://www.clinchem.org/content/49/7/1081.full#ref-23
    2. https://www.synevo.ro/testul-de-liza-a-cheagului-euglobulinic-tlce/
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10898270?dopt=Abstract
    1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7740502
  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11380449
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19856137

Despre MTHFR, functii & mutatii

Posted

Despre MTHFR, functii & mutatii

Blogul “Tu esti doctorul tau” a crescut o data cu mine, si pe masura trecerii timpului am adaugat informatii, pagini si subiecte noi, de interes pentru mine, si sper si pentru cititori :-). Am inceput cu tematica unui stil de viata sanatos, cu retete, cu articole motivationale, am scris mai mult (pe facebook) sau mai putin (pe blog), si recent am adaugat si partea de nutrigenomica, de abordare nutritionala a mutatiilor genetice, dintre care o atentie speciala are MTHFR.

Acest articol este despre genetica, biochimie, reactii de metabolism, pe tema functionarii normale si in prezenta mutatiilor acestei gene, despre mutatiile acestei gene si riscurile posibile asociate.

Ce inseamna MTHFR? 

Atat gena, cat si proteina cu rol enzimatic sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1. (1)

Fiziologia

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

  • reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectata in special de mutatia C667T
  • reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina – afectata in special de mutatia A1298C.

Reactia forward (inainte)

Este reactia de transformare a moleculei de 5,10 Metilen Tetra-Hidro-Folat (5,10 Metilen THF) in molecula de 5-Metil Tetra-Hidro-Folat (5-Metil THF / metilfolat).

Reactia forward este deficienta in cazul prezentei mutatiei de tip C677T! 

sursa foto (2)

Doar molecula de metilfolat este cea care trece bariera sange-creier si se cupleaza pe receptorii celulari, avand efect metabolic.

Molecula de metilfolat este implicata mai departe in multiple reactii enzimatice, dintre care:

Reactii ale enzimei Metionin Sintetaza (MS sau MTR)
  • 1a. de reciclarea a homocisteinei in prezenta obligatorie a cofactorului vitaminei B12 (metilcobalamina) in metionina
  • 1b. molecula de metilfolat doneaza gruparea metil si re-devine tetrahidrofolat (THF), care va forma 5,10 Metilen THF si va intra in ciclurile de sinteza a ADN.

Deficienta de metilfolat va duce la o deficienta a activitatii enzimei Metionin Sintetaza cu:

  • 1a. acumularea de homocisteina in circulatie cu efect toxic vascular  (3) cu risc crescut trombotic si evenimente cardiovasculare
  • 1b. tulburari in dezvoltarea fetala (4) prin deficienta in sinteza ADN, cu efect extrem de grav in dezvoltarea fetala, asociat cu defectele de tub neural (5), (6)

MTHFR677-High Hcy
sursa foto (7)

Reactii de generare a moleculei de SAMe implicat in procesul de metilare

Molecula de SAMe este donorul universal de grupare metil si este implicata in reactii ulterioare de metilare a ADN si ARN, a neurotransmitatorilor, a fosfolipidelor etc.

Deficienta procesului de metilare va duce la:

  • metilare deficienta a ADN embrionar cu modificari epigenetice de dezvoltare la embrion (8), sindrom Down (9)
  • metilare deficienta a ADN adult cu modificari oncogenice la adult (8), (10)
  • scaderea metilarii ADN-ului viral inserat in genom (de ex. EBV), cu activarea expresiei secventelor virale inserate in genom si astfel re-activarea acestor infectii latente (11), (25)
  • scaderea sintezei de mielina, cu boli neurologice demielinizante (scleroza multipla) (12), (13)
  • detoxifierea scazuta de xenobiotice (14)
  • scaderea functiei imune (15)
  • metabolizarea scazuta a hormonilor (16)
  • sinteza scazuta a neurotransmitatorilor (17)

Reactia backward (inapoi)

Este reactia de sinteza a tetrahidropterin (BH4) din dihidropterin (BH2), care are rol (18) in:

  1. ciclul ureei cu detoxifierea de amoniac
  2. metabolismul fenilalaninei
  3. cofactor in sinteza de oxid nitric NO
  4. sinteza a neurotransmitatorilor:
  • dopamina,
  • noradrenalina,
  • adrenalina,
  • serotonina,
  • melatonina.

sursa foto (19)

Cele mai frecvente mutatii ale genei MTHFR (20) sunt cele gasite in pozitiile: C677T si A1298C.

Mutatia MTHFR C677T

Mutatia de tip MTHFR C677T, unde nucleotidul Citozina este inlocuita  in pozitia 677 cu Timina, afecteaza exact capacitatea enzimei de a realiza reactia forward, de a face conversia 5,10 Metilen THF in metilfolat.

Persoanele care au aceasta mutatie au contraindicatie in a lua acid folic (care trebuie transformat in metilfolat pentru a deveni activ metabolic) si trebuie sa suplimenteze direct cu metilfolat.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

sursa foto (21)

Image result for mthfr 677 function mutation hetero homo

Capacitatea functionala a enzimei scade in functie de numarul mutatiilor 677 si de asocierea cu mutatia 1298:

  1. MTHFR C677T heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 30-40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60-70%.
  2. MTHFR C677T homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.
  3. MTHFR C677T simultan cu A1298C, sau mutatie MTHFR heterozigot compusa, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR 677 cu simptome si conditii medicale

Mutatia C677T poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale(22): boli cardiovasculare, hiperhomocisteinemia, defecte de tub neural, pre-eclampsie, tromboze, avorturi spontane recurente, sindrom Down, cancer.

Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia genei MTHFR de tip A1298C, unde nucleotidul Adenina este inlocuit in pozitia 1298 cu Citozina, scade capacitatea enzimei MTHFR de a realiza in special reactia backward in ciclul folatului. MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 Metilen THF si astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN.

Intrucat reactia forward nu este afectata, sinteza de metilfolat este la capacitate normala si nu e nevoie de suplimentare cu metilfolat pentru normalizarea concentratiei de metilfolat seric, dar se poate suplimenta cu metilfolat pentru alte indicatii.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 1209 si de asocierea cu mutatia 677:

  1. MTHFR A1298C heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, adica persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.
  2. MTHFR A1298C homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%
  3. MTHFR A1298C simultan cu C677T, sau mutatie compusa MTHFR, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR A1298C cu simptome si conditii medicale

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale (18): hiperamoniemie, hipertensiune arteriala, dureri musculare, pre-eclampsie, fibromialgia, sindrom de oboseala  cronica, autism, depresie, insomnie, ADD/ADHD, sindrom de colon iritabil, disfunctie erectila, migrene, sindrom Raynaud, cancer, Alzheimer, Parkinson.

Tabel cu capacitatea functionala a enzimei MTHFR in functie de combinatiile de mutatii C667T si A1298C.

sursa foto (23), (24)

Pentru persoanele care s-au regasit cu simptome si conditii medicale similare ca cele descrise mai sus, recomandarea mea este de a face testele de laborator de diagnostic genetic pentru (macar) mutatiile MTHFR 677 si 1298. Ca metode de diagnostic de laborator, variantele de testare sunt descrise in articolul anterior Diagnostic genetic.

Prezentare video despre mutatiile MTHFR – Dr. Ben Lynch

Un material video realizat de o somitate internationala in acest domeni, Dr. Ben Lynch, cu prezentarea ciclului folatului, a mutatiilor de tip677 si 1298, precum si tratamentele de baza pentru aceastea.

Atitudine terapeutica

Dieta si stil de viata

  1. autoeducatie in ceea ce priveste simptomele mutatiilor MTHFR
  2. informarea membrilor familiei pentru testarea lor genetica ca purtatori de mutatii MTHFR
  3. preventia trombozelor prin evitarea factorilor de risc pro-trombotici :
    • fumat,
    • sedentarism,
    • obezitate
    • contraceptive
    • imobilizare prelungita etc
  4. alimentatie sanatoasa, bogata in legume verzi proaspete, cu mult folat natural
  5. scaderea aportului de alimente procesate, chimizate, a conservelor, gratarelor, afumaturilor
  6. cresterea aportului de mancare gatita in casa, cunoscand exact cantitatile si tipurile de alimente & condimente folosite
  7. cresterea aportului de alimente proaspete, nepreparate termic, a legumelor verzi bogate in folat
  8. scaderea aportului de alimente bogate in metionina daca nivelul de homocisteina e marit
  9. evitare bauturi carbogazoase si indulcitori pe baza de aspartam/Nutrasweet care contine fenilalanina; fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, care insa e scazut, si consumul de aspartam va agrava simptomatologia
  10. scaderea aportului de proteine de origine animala si folosirea de proteine vegetale este benefica la pacientii cu encefalopatie. (26).
  11. eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4. Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :
    1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
    2. fara alimente modificate genetic
    3. modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
    4. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
    5. produsele de vopsire a parului bio, fara saruri metalice sau plumb (ex. Henna)
    6. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
    7. fara expunere profesionala la noxe
    8. inlocuire plombe cu amalgam
    9. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.
    10. folosirea cosmeticelor bio, fara adaos de substante chimice, obtinute din uleiuri vegetale, nu din petrol, fara conservanti chimici

Vitamine si suplimente

  1. Suplimentarea cu metilfolat sustine reciclarea BH4 din BH2. Concentratii crescute de metilfolat stimuleaza reciclarea BH4 prin favorizarea reactiilor catalizate de DHFR si MTHFR. Suplimentarea cu metilfolat trebuie sa tina cont de:
    • statusul mutatiilor COMT si VDR, intrucat persoanele care au activatate scazuta de metabolizare a gruparilor metil nu vor putea tolera metilfolatul – pentru a afla statusul acestor gene trebuie efectuata testarea ancestry.com/dna sau alt test asemanator, intrucat nu stiu sa se lucreze in Romania
    • alte suplimente cu grupari metil: DMG, TMG (betaina), MSM, metil B12, SAMe, metilfolat MTHF, cholina, metionina, DMSO, pentru a nu supra-incarca cu grupari metil.
  2. Administrarea de vitamina B12 (27):
    • se incepe inaintea introducerii metilfolatului
    • are rol de a preveni dereglarea metabolica denumita capcana folatilor (deficienta tisulara de B12)
    • se administreaza B12 de tip metil sau hidroxi (NU se administreaza cianB12), in functie de toleranta la gruparile metil (in functie de mutatiile COMT si VDR)
  3. Una din liniile de tratament trebuie sa se axeze pe scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4:
    • Suplimentare cu citrulina: produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
    • Folosirea de carbune medicinal
      • pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
      • are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.
  4. Citirea cu atentie a prospectelor medicamentelor, vitaminelor si multivitaminelor si evitarea completa a celor care contin acid folic intrucat:
    • competitioneaza cu dihidrobiopterina BH2 pe enzima DHFR umana, care este o enzima oricum lenta. (27)
    • este un inhibitor al enzimei MTHFR (28)
  5. Acid folinic
    • MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 metilen THF
    • astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN
  6. Suplimentare cu SAMe
    • cu rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4.
    • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
    • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAMe cat este necesar.
  7. Evitarea completa a medicamentelor care scad suplimentar nivelul de folat:
    • metotrexat (antagonistii de folat)
    • anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv)
    • medicamentele care contin estrogen (contraceptivele orale), care scad nivelul de magneziu, B2, B6, folat
    • colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
    • anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
    • medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
    • antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)

Managementul stresului & suport neuropsihic

Pentru pacientii care sufera de anxietate, insomnie, ADD/ADHD, si alte tulburari datorate sintezei deficitare de neurotransmitatori se pot folosi diverse abordari cu efect relaxant si anxiolitic.

1. Suplimentare cu acizi grasi esentiali omega 3 DHA si EPA, extrem de importanti in dezvoltarea si functionarea normala a sistemului nervos & retinei.

  • DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina. DHA este extrem de important pentru dezvoltarea fetala a creierului si retinei in timpul celui de-al treilea trimestru si continuand pana la 18 luni dupa nastere.
  • Femeile gravide au un necesar mai mare de acizi grasi omega 3 comparativ cu femeile care nu sunt insarcinate.
  • Aportul de omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.
  • Eu folosesc si recomand uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil produs de firma norvegiana Eqology; persoanele interesate sa isi achizitioneze acest ulei de peste isi pot crea cont de client la acest link.

2. Exercitiu fizic moderat

3. Somn minim 8-9 ore

4. Evitarea stresului care aduce un plus suplimentar de hormoni de stres (epinefrina, norepinefrina)stress away

5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice

Pentru a comanda uleiuri esentiale Young Living, puteti folosi link-ul cu ID-ul meu ca sponsor 11348301.

Multa sanatate!

Iosefina

Referinte

  1. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
  2. foto: http://www.gestaltreality.com/wp-content/uploads/2012/06/Folate-Metabolism-Methylation.gif
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211203
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26385/
  5. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808073
  7. foto http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics_files/image011.jpg
  8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
  9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25087163
  10. http://www.genome.gov/27532724
  11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14587872
  12. http://suzycohen.com/articles/methylation-problems/
  13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
  14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3035853/
  15. http://www.epibeat.com/developmental-biology-stem-cells/dna-methylation-regulates-differentiation-of-naive-immune-cells-into-effector-cells/916/
  16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15172987
  17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18950248
  18. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  19. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  20. http://mthfr.net/what-is-mthfr/2011/11/04/
  21. foto http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy
  22. http://www.snpedia.com/index.php/Rs1801133
  23. http://www.iversongenetics.com/mthfr.html
  24.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1377082/pdf/9545395.pdf
  25. http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/texas-3-final.pdf
  26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8068051
  27. http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
  28. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
Tu esti doctorul tau