nutrigenomic

Rolul metilfolatului in profilaxia defectelor genetice embrionare

Imi face placere sa public  o lucrare de sinteza a mai multor articole deja postate, despre importanta suplimentarii materne preconceptionale cu metilfolat (folat de generatia III-a sare de calciu sau folat de generatia IV-a sare de glucozamina Quatrefolic) pentru profilaxia defectelor genetice embrionare si a sarcinilor oprite in evolutie in prezenta mutatiilor MTHFR.

Este un articol foarte lung, cu multe referinte, care detaliaza biochimia, genetica, fiziologia folatilor si rolul lor esential in embriogeneza normala si in preventia anomaliilor genetice si a malformatiilor, bazat pe recomandarile Organizatiei Mondiale a Sanatatii.

1.Introducere

Clasa de molecule denumite generic folat sau vitamina B9, ce fac parte din grupul de vitamine B hidrosolubile, include mai multe tipuri de folat disponibile, atat cele bio-identice si active direct metabolic, cum sunt metilfolatul si acidul folinic, precum si forma de sinteza, inactiva metabolic, care necesita bio-transformare pentru activare, de tip acid folic.

Metabolismul folatilor, prin toate tipurile de folat celular ce vor fi detaliate in cele ce urmeaza, are multiple roluri esentiale pentru fiziologia organismului.

Astfel, folatii biologici sunt donatori si acceptori de grupare metil (CH3-), sunt implicati in:

• metabolismul aminoacizilor si specific in sinteza de metionina prin remetilarea homocisteinei,
• diviziunea celulara normala si regenerarea permanenta tisulara,
• sinteza de neurotransmitatori,
• sinteza de mielina,
• sinteza de S-Adenozil Metionina,
• mentinerea unui nivel normal de homocisteina serica si tisulara,
• sinteza de acizi nucleici (timidilat si purine-adenina si guanina)
• procesul de metilare a ADN si reglare a expresiei genice cu rol in preventia defectelor genetice embrionare si preventia aparitiei de malformatii fetale.

Achizitia de folat bio-activ este esentiala pentru viabilitatea si proliferarea celulara, mai ales in perioadele de crestere intensa, incepand cu perioada intra-uterina.

Molecula de metilfolat, produsa in organism in cadrul ciclului folatilor, prin trecerea substratului de tip folat vegetal sau acid folic prin sase (6!) statii enzimatice succesive, este o molecula esentiala pentru formarea si functionarea normala a organismului uman.

Molecula de metilfolat conecteaza ciclul folatilor cu ciclul metilarii, acolo unde este folosit pentru conversia homocisteinei in metionina, in prezenta vitaminei B12 (metilcobalamina), si unde va sustine sinteza de S-Adenozil-Metionina, donatorul universal de grupari metil in organism, ce va participa ulterior ca si cofactor in toate reactiile de transmetilare.

2. Tipuri de folati, caracteristici si functii in organism

Voi descrie tipurile de folati disponibile, rolul fiecaruia in organism si voi detalia in special importanta si functiile pe care le detine molecula de metilfolat, cu precadere in divizunea celulara normala si sinteza de acizi nucleici, avand astfel un rol esential in profilaxia defectelor genetice embrionare. Numele de folat vine din latina “folium” care inseamna frunza, intrucat se gaseste in toate alimentele verzi crude.

2.1. Acidul folic

Este un produs sintetic, negasit in natura.

Este un tip de folat oxidat izolat in 1941 si sintetizat chimic in anii 1945, folat de generatia a II-a (in prezent fiind disponibili folati de generatia a III-a si a IV-), este foarte stabil, si cu absoarbtie mai buna din lumenul intestinal fata de folatii naturali, care au o biodisponibilitate de 80% fata de cea a acidului folic. (Ref.1)

Termenul de acid folic se refera la vitamina sintetica folosita in suplimente, iar termenul de folat la sursele naturale.

Sursele de acid folic sunt:

• supliment alimentar (acid folic) – folat de generatia a II-a
• medicament (cod ATCB03BB)
• este inclus si in unele alimente fortificate (produse de panificatie).

Acidul folic nu este direct activ metabolic, ci trebuie transformat la nivel hepatic prin parcurgerea mai multor etape enzimatice pentru a deveni 5-MTHF (metilfolat, folatul activ metabolic), fiind convertit la dihidrofolat (DHF), apoi tetrahidrofolat (THF), sub actiunea enzimei DHFR.

sursa foto – Ref.2

Enzima DHFR necesita o energie mai mare pentru conversia acidului folic in DHF, decat necesita pentru conversia DHF in THF, intrucat acidul folic contine un inel aromatic pteridin ce reprezinta o bariera functionala pentru actiunea DHFR, astfel incat este mult mai eficienta folosirea de folat vegetal decat folosirea de acid folic pentru sinteza de THF. (Ref.3) Acidul folic este mai usor de sintetizat chimic decat compusul THF, deoarece are un singur centru chiral in reziduul de glutamat. (Ref.3)

Urmatoarele etape sunt conversia THF in:

• 10 formil THF, apoi in 5,10 metenil THF si ulterior in 5,10 metilen THF sub actiunea enzimei MTHFD1
• pasul final este de conversie in 5 metil THF (5-MTHF,  metilfolat) sub actiunea enzimei MTHFR.

In circulatia sanguina a persoanelor care suplimenteaza cu acid folic, majoritatea acidului folic absorbit din intestin ramane nemetabolizat si este cunoscut drept acid folic nemetabolizat (UnMetabolized Folic Acid UMFA) cu efecte negative, in timp ce majoritatea folatilor naturali absorbiti ajung in circulatie drept metilfolat, forma activa metabolic. (Ref.4)

Suplimentarea cu acid folic peste 200 mcg/zi va duce la detectarea in circulatie de UMFA, care va interfera cu metabolismul folatilor o lunga perioada de timp, pana la eliminarea urinara sau conversia lenta hepatica in DHF. (Ref.5) 

sursa foto – Ref.6

Intrucat acidul folic este foarte similar 3D cu metilfolatul, singura diferenta constituind-o o singura grupare metil (CH3-) in plus a moleculei de metilfolat, astfel acidul folic are capacitatea de a se cupla pe receptorii de folat de pe suprafata celulara pe care ii blocheaza, neavand efect metabolic direct. (Ref.7)

Dintre efectele negative ale prezentei de acid folic nemetabolizat (UMFA) in circulatie mentionez:

• cresterea riscului de cancer colorectal (8), (Ref.9), (Ref.10), (Ref.11), (Ref.12), (Ref.13), (Ref.14)
• acidul folic nemetabolizat determina scaderea activitatii citotoxice a celulor Natural Killer (15)
• consumul de acid folic poate masca deficienta de vitamina B12 si poate contribui la deteriorarea functionarii sistemului nervos central (16)
• acidul folic determina scaderea nivelului de homocisteina extracelulara (plasmatica), dar nu si intracelulara (17)
• tratamentul cu doze mari de acid folic determina scaderea nivelului global de metilare din spermatozoizi, cu alterarea epigenomului (18)
• consumul matern in perioada de lactatie de acid folic determina excretia in laptele maternde acid folic nemetabolizat cu scaderea proteinelor ce leaga folatul (FBP folate binding protein), ceea ce se traduce printr-un aport scazut de metilfolat catre nou-nascut/sugar (19) si procese de metilare deficiente la nou-nascut.

2.2. Dihidrofolat (DHF)

Este tipul de folat care se gaseste la nivel intestinal si intracelular. Folatii alimentari de tip monoglutamat sub actiunea enzimei DHFR sunt transformati in DHF. Este un inhibitor potent al enzimei MTHFR. (Ref.20)

Dihidrofolatul (DHF) este transformat in tetrahidrofolat (THF), de catre enzima dihidrofolat reductaza (DHFR), enzima cu activitate lenta si foarte variabila la specia umana. (Ref.21) 

sursa foto – Ref.22

2.3. Tetrahidrofolat (THF)

Este un tip intermediar de folat care poate fi transformat in alte tipuri de folat. Este prezent numai intracelular. Tetrahidrofolat-ul este transformat in 10-formil THF de catre enzima MetilenTetraHidroFolat Dehidrogenaza 1 (MTHFD1).

2.4. 10-Formil THF

Deriva din THF sau din 5,10 metilen THF, prin enzime MTHFD1.

Rolurile 10 formil THF sunt de:

• poate fi folosit pentru sinteza de baze purinice Guanina (G) si Adenina (A)
• prin enzima MTHFD1 poate fi transformat in 5, 10-Metenil THF.

2.5. 5,10-Metenil THF

Deriva din 10 formil THF.

Rolurile 5,10 metenil THF sunt de:

• prin enzima MTHFD1 este convertit in 5,10 Metilen THF
• prin enzima SerinHidroxiMetilTransferaza 1(SHMT1) & cofactor B6 poate fi transformat in 5-formil THF (acidul folinic).

2.6. 5,10-Metilen THF

Rolurile 5,10 metilen THF sunt de:

• prin enzima MTHFR poate fi transformat in metilfolat
• prin enzima MTHFD1 poate fi transformat inapoi in 5,10-Metenil THF
• prin enzima timidilat sintetaza (TYMS) doneaza o grupare metil catre baza azotata pirimidinica Uracil (U/dUMP) care devine Timina (T/dTMP) si participa la sinteza de ADN (replicare) si repararea a ADN. Uracilul este o baza azotata specifica pentru lantul ARN, iar timina este specifica pentru lantul ADN.

sursa foto – Ref.23

2.7. Acidul folinic sau 5-Formil THF 

Este o forma de folat natural care se poate administra ca:

• supliment (acid folinic)
• medicament (Leucovorin cod ATC V03AF03).

Acidul folinic nu necesita activare prealabila precum are nevoie acidul folic, nu necesita actiunea enzimei DHFR pentru reducere, este imediat activ metabolic si are o biodisponibilitate inalta, cu studii de absorbtie care tind spre 92%. (Ref.24)

Acidul folinic a fost descoperit in 1948 (Ref.25) si este unul din medicamentele din lista de medicamente esentiale ale Organizatiei Mondiale ale Sanatatii. (Ref.26)

Roluri acid folinic:

• acidul folinic provine din 5,10-metenil THF sub actiunea enzimei SHMT1(SerinHidroxiMetilTransferaza1) si cofactor B6 (P5P):
• acidul folinic redevine 5,10-metenil THF sub actiunea enzimei MTHFS  (MetilenTetraHidroFolat Sintaza) si cofactori ATP si Mg .

Derivatul principal al acidului folinic, si anume 5,10 metenil THF, are 3 optiuni metabolice, toate extrem de importante:

1. prin enzima MTHFD1 devine 5,10 Metilen THF si apoi prin enzima  MTHFR devine metilfolat in prezenta cofactorilor FAD si NADPH. Metilfolatul va intra in ciclul metilarii si isi va exercita efectele metabolice de sinteza de SAM si sinteza de ADN
   

   sursa foto – Ref.27

2. prin enzima MTHFD1 devine 5,10 Metilen THF si apoi prin enzima TYMidilat Sintaza (TYMS) doneaza o grupare metil catre baza azotata pirimidinica Uracil (U/dUMP) care devine Timina (T/dTMP) si participa la sinteza de ADN (replicare) si repararea a ADN
3. prin enzima MTHFD1 devine 10-formil THF care prin enzima MTHFD1, poate fi folosit pentru sinteza de baze purinice Guanina (G/GTP) si Adenina (A/ATP) pentru sinteza de acizi nucleici ADN.

2.8. Metilfolat sau 5-Metil THF (5-MTHF)

Este o forma de folat natural, sintetizat de catre organism din 5,10 Metilen THF prin actiunea enzimei MTHFR. Este principala forma de folat in circulatia sanguina.

Este o forma de folat care se poate administra ca supliment:

• L-5-MTHF sare de calciu (folat de generatia a III-a)
• L-5-MTHF sare de glucozamina Quatrefolic (folat de generatia a IV-a).

Este forma de folat activa metabolic, care transfera gruparea metil catre vitamina B12, si este implicat in conversia homocisteinei in metionina cu ajutorul enzimei MTRR/MTR (Metionin Sintaza) in prezenta vitaminei B12, in toate celulele din organism.

Sinteza de metilfolat este direct dependenta de :

• aportul suficient de precursor 5,10 metilen THF, deci de un ciclu al folatilor optim functional
• aportul de cofactori pentru enzima MTHFR: B2, B3
• lipsa inhibitorilor: acid folic, S-Adenozin Metionina, medicamente cu sulf
• lipsa mutatiilor genei MTHFR care afecteaza reactia forward de sinteza de metilfolat, din care cea mai cunoscuta este MTHFR 677.

Administrarea de metilfolat sunteaza erorile metabolice aparute ca urmare a mutatiei genei MTHFR,  astfel incat persoanele cu aceste mutatii pot sa isi compenseze defectele metabolice.

Administrarea de metilfolat nu determina efectele negative ale prezentei de acid folic nemetabolizat seric UMFA.

Functiile metilfolatului sunt: 

• sinteza de ADN
• sinteza de S-Adenoozin Metionina
• sinteza de proteine, de mielina,
• sinteza de neurotransmitatori
• procesul de metilare a ADN
• mentinerea nivelului normal de homocisteina
• sinteza de hematii, plachete, leucocite
• este esential pentru organism in perioadele de crestere intensa, incepand cu perioada intra-uterina
• traverseaza membrana hematoencefalica.

3. Ciclul folatilor

Ciclul folatilor este succesiunea de reactii enzimatice care au ca produs final de metabolism sinteza de folati activi metabolic, cu actiune imediata, de tip metilfolat si acid folinic. Intrucat subiectul articolului se centreaza pe metilfolat, voi insista in special pe acest tip de folat si rolurile lui metabolice.

3.1. Reactiile enzimatice necesare pentru sinteza de metilfolat

1.In prima etapa a reactiei, folatii alimentari sau acidul folic trebuie redusi la dihidrofolat (DHF)de catre enzima DiHidroFolatReductaza (DHFR):

• acidul folic competitioneazacu biopterina (BH2) pentru a utiliza enzima DHFR, atat acidul folic cat si biopterina avand nevoie sa fie reduse de DHFR si astfel aceasta prima etapa este lenta (Ref.28)
• exista o mare variabilitate individuala in ceea ce priveste capacitatea DHFR de a reduce acidul folic (Ref.3), ceea ce face ca viteza aceastei prime etape sa fie foarte variabila (1), (Ref.21)
• trebuie mentionat de asemenea ca acidul folic are rol inhibitor pe enzima DHFR, de tip inhibitie a substratului (Ref.3)
• este obligatorie prezenta de NADPH 

2.In a doua etapa de reactie, dihidrofolatul (DHF) este transformat in tetrahidrofolat (THF), de catre DHFR.

3.In a treia etapa de reactie, tetrahidrofolat-ul este transformat in 10-formil THF de catre enzima MTHFD1 in prezenta unei molecule de NADP.

4.In a patra etapa a reactiei, 10-formil THF este convertit in 5, 10-Metenil THF de catre enzima MTHFD1.

5.In a cincea etapa a reactiei, 5,10 Metenil THF este transformat in 5,10 Metilen THF de catre enzima MTHFD1.

6.In a sasea etapa a reactiei, 5-10-Metilen THF este transformat in metilfolat de catre enzima MTHFR:

• este obligatorie prezenta de NADPH (donor de electron) si vitamina B2 de tip FAD  pentru functionarea enzimei MTHFR
• este necesara prezenta unei enzime normale MTHFR fara mutatii genetice pentru o functionare normala
• reactia backward duce la sinteza de BH4 din BH2
• reactia este inhibata de: dihidrofolat DHF (Ref.20), acidul folic (Ref.31), SAM cu rol reglator
• reactia este stimulata de: concentratie mica de metionina (aminoacid din carne), acizii grasi omega 3 DHA.

sursa foto – Ref.29

Pentru sinteza de metilfolat endogen trebuie indeplinite urmatoarele conditii in mod simultan:

1. Trebuie parcursi toti acesti 6 pasi enzimatici.
2. Este necesar timp pentru parcurgerea tuturor acestor etape enzimatice
3. Este obligatorie prezenta cofactorilor (vitamina B2, B3, NADPH, NADP)
4. Este necesara functionarea normala a enzimelor, deci acestea nu trebuie sa prezinte mutatii genetice (calitative sau cantitative) si nu trebuie sa fie prezenti inhibitori:

• DHFR
  • exista o mare variabilitate individuala in ceea ce priveste capacitatea DHFR de a reduce acidul folic (Ref.1), (Ref.21)
  • acidul folic determina inhibare prin competitie pentru enzima DHFR cu scaderea reciclarii biopterinei BH2 si a sintezei de neurotransmitatori
• MTHFR
  • aproximativ 60% !!! din populatia caucaziana are mutatia MTHFR 677 (homozigota 10% si heterozigota 50%)  cu o capacitate functionala reziduala de doar 30%, respectiv 60-70%  (Ref.30)
  • dihidrofolatul, produs din acidul folic, este un inhibitor potent al enzimei MTHFR (Ref.20)
  • acidul folic in concentratii mari este un inhibitor potent al MTHFR (Ref.31)

Concluzii

1. Persoanele care au mutatii MTHFR cu scaderea functiei de sinteza endogena a enzimei si iau acid folic risca o functionare extrem de redusa a enzimei MTHFR cu o sinteza extrem de scazuta de metilfolat.
2. Pentru preventia anomaliilor genetice si pentru profilaxia defectelor de tub neural in perioada preconceptionala este mai indicata administrarea directa de metilfolat fata de acid folic la persoanele cu mutatii MTHFR, pentru a sunta deficitul de functionare extrem de redus al enzimei MTHFR. (Ref.32), (Ref.33)

3.2. Mutatiile genei MTHFR

Atat gena, cat si proteina cu functie enzimatica care este sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen Tetra Hidro Folat Reductaza, cu locatie pe cromozomul 1. (Ref.34)

Se cunosc mai multe mutatii punctiforme SNP (single nucleotide polymorphism), insa cele mai frecvente (Ref.35) si cunoscute sunt MTHFR C677T si MTHFR A1298C.

Polimorfismul MTHFR C677T se refera la substitutia citozinei (C) cu timina (T) in pozitia 677 din regiunea genei MTHFR din lantul ADN, ceea ce duce la substitutia alaninei cu valina in pozitia 222 in lantul polipeptidic a enzimei (prescurtat Ala222Val).

Polimorfismul MTHFR A1298C se refera la substitutia adeninei (A) cu citozina (C) in pozitia 1298 din regiunea genei MTHFR din lantul ADN, ceea ce duce la substitutia acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 in lantul polipeptidic a enzimei (prescurtat cu Glu429Ala).

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

• reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4), afectata de mutatia A1298C
• reactia forward cu sinteza de metilfolat, afectata in special de mutatia C667T, ce va fi detaliata in cele ce urmeaza.

Reactia forward a enzimei MTHFR sau sinteza de metilfolat

Functia normala a enzimei MTHFR la persoanele cu MTHFR 677 CC, fara mutatii

Reactia forward a enzimei MTHFR presupune conversia moleculei de 5,10-Metilen THF (5,10 Metilen Tetra-Hidro-Folat) in molecula de metilfolat (5-Metil THF) si are loc numai in prezenta cofactorilor:  vitaminei B2, vitaminei B3.

Reactia forward a enzimei MTHFR:

• este inhibata de: dihidrofolat (DHF), acid folic, S-Adenozil Metionina (SAM)
• de stimulata de acizi grasi esentiali omega 3, metionina scazuta.
  

  Ulei de peste arctic Eqology cu acizi grasi omega 3

Functia enzimei MTHFR  la persoanele cu mutatii MTHFR 677 CT sau TT

Functionarea deficitara a reactiei forward a enzimei MTHFR, eventual si a intregului ciclu de conversie din folati alimentari/acid folic in metilfolat, va duce la scaderea sintezei endogene de metilfolat.

 Mutatia MTHFR 677 duce la disocierea complexului FAD+/FADH2 de enzima MTHFR si aceasta este cauza pentru care enzima mutanta MTHFR functioneaza atat de deficitar. Aportul de B2 va sustine functia enzimei MTHFR de sinteza de metilfolat.

Capacitatea functionala a enzimei scade in functie de numarul mutatiilor prezente in gena MTHFR:

1.MTHFR C677T heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 30-40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60-70%.

2.MTHFR C677T homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi, persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.

3.MTHFR C677T simultan cu A1298C, sau mutatie MTHFR heterozigot compusa, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

4.Tripla mutatie este foarte rara, combinatiile de mai jos avand fiecare o prevalenta de :

• MTHFR homozigota 677TT & MTHFR heterozigota 1298AC – 0.05% in populatie
• MTHFR heterozigota 677CT & MTHFR homozigota 1298CC – 0.03%% in populatie.

Persoanele care au mutatii ale MTHFR cu scaderea functiei enzimatice au contraindicatie in a suplimenta cu acid folic (care trebuie transformat in metilfolat pentru a deveni activ metabolic) si trebuie sa suplimenteze direct cu folati biodisponibili.

Mutatiile MTHFR sunt asociate cu urmatoarele simptome si conditii medicale, conform CDC (Ref.36):

• defecte de tub neural
• pre-eclampsie
• avorturi spontane recurente
• spina bifida
• anencefalie
• sindrom Down
• tromboze vasculare
• tromboflebita periferica
• tromboembolism pulmonar
• accident vascular cerebral
• infarct miocardic
• hiperhomocisteinemia
• ateroscleroza
• toxicitate indusa de metotrexat
• toxicitate indusa de protoxidul de azot
• cancer.

4. Molecula de metilfolat – roluri metabolice esentiale

4.1. Reactia de reciclarea a homocisteinei in metionina (ciclul metilarii)

Homocisteina este transformata in metionina cu ajutorul metilfolatului in cadrul ciclului metilarii (sau ciclul metioninei), care are doua cai:

1. pe calea lunga a metilarii, in prezenta enzimelor MTR sau MS (Metionin Sintetaza) si MTRR (Metionin Sintetaza Reductaza) si a cofactorilor metilcobalaminei(vitamina B12 de tip metil) si a zincului, cu sinteza finala de S-Adenozil Metionina (SAM); reactia are loc in toate celulele organismului;
2. pe calea scurta a metilarii, in prezenta enzimei BHMT (Betain H Metil Transferaza), insa reactia are loc numai in ficat si rinichi, si nu este necesara prezenta de cofactori (B12/Zn), ci de prezenta TMG (trimetilglicina). In urma acestei reactii are loc metilarea homocisteinei, insa nu se sintetizeaza S-Adenozil Metionina.

sursa foto – Ref.29

Aportul suficient de metilfolat va duce la sustinerea metilarii homocisteinei pe calea lunga a metilarii, cu mentinerea unui nivel normal de homocisteina serica si tisulara (inclusiv placentara), cu mentinerea unui risc scazut de tromboza.

4.2. Hiperhomocisteinemia

Hiperhomocisteinemia este factor de risc independent de tromboza, inclusiv placentara si este factor de risc pentru aparitia unei sarcini oprite in evolutie.

Cauzele hiperhomocisteinemiei sunt:

1.Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin MTR/MTRR/MTHFR

1. mutatii ale genei MTHFR cu deficit secundar de metilfolat
   • deficitul de metilfolat va duce la o deficienta a activitatii enzimei Metionin Sintetaza (MTR/MS) cu acumularea de homocisteina in circulatie cu efect toxic vascular (Ref37), cu risc crescut trombotic si evenimente cardiovasculare – tromboze venoase, tromboflebite, trombembolism pulmonar, tromboze placentare etc.
     

     Disponibil la Emag

   • daca persoana care prezinta mutatii MTHFR va asocia si alti factori de risc pro-trombotic (fumat, sedentarism, imobilizare prelungita, sarcina, administrare de contraceptive orale, alte mutatii asociate, anticorpi de tip anticoagulant lupic etc.) atunci riscul de a dezvolta o tromboza sau de a avea o sarcina oprita in evolutie este mult marit
   • Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) recomanda un nivel minim de folat eritrocitar de 400 ng/ml Ery, pentru preventia defectelor genetice embrionare prin carenta de folat (Ref38)
2. mutatii ale genei MTR de tip A2756G, care au ca efect cresterea activitatii enzimei MTR, cu consum rapid de metilfolat si metil-B12 si consecutiv, paradoxal, acumulare de homocisteina (Ref39)
3. mutatii ale genei MTRR (cu rol in mentinerea permanent activa a enzimei MTR):

• • enzima MTRR necesita drept cofactor vitamina B2 (riboflavina) pentru a putea cataliza reactia de reciclare a vitaminei B12 (care este cofactor pentru enzima MTR/Metionin Sintetaza)
  • mutatiile MTRR de tip MTRR A66G cu scaderea activitatii enzimatice (Ref.40) prin scaderea afinitatii de legare de enzima MS, cu scaderea concentratiei de metil-B12 reciclata, scaderea reciclarii metioninei din homocisteina, acumulare de homocisteina si scaderea eficientei ciclului metilarii cu scadere sinteza SAM si cresterea riscului de sarcini cu anomalii genetice, inclusiv defecte de tub neural.

2.Mutatii care afecteaza reciclarea homocisteinei in metionina prin BHMT 

3.Mutatii care afecteaza degradarea homocisteinei prin CBS (calea transsulfurarii)

4.Cresteri ale concentratiei de homocisteina prin interferente medicamentoase (Ref.41):

Exemple de medicamente care cresc nivelul de homocisteina serica:

• anti-folatii (metotrexat, 5F-uracil)
• anti-convulsivantele (Levodopa)
• lipid-lowering (Fenofibrat, Bezafibrat)
• anti-inflamatoare nesteroidiene
• Azaribin
• Cafeina
• Colestiramina
• Colestipol
• Colchicina
• Metformin
• Niacina
• Protoxidul de azot (inhalosedare)
• Pemetrexed
• Fenitoina
• Pirimetamina
• Sulfasalazina.

Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia promoveaza leziunea vasculara si creste riscul trombotic includ (Ref.42), (Ref.43):

• consumul de oxid nitric
• injurie endoteliala
• promovarea inflamatiei prin cresterea expresiei de molecule de adeziune vasculara VCAM1 si TNF alfa
• creste oxidara proteinelor cu densitate mica LDL
• activeaza trombocitele si stimuleaza expresia CD40/CD40 ligand
• CD40 stimuleaza eliberarea de interleukine pro-inflamatorii si chemokine CCL2
• creste concentratia de factor tisular procoagulant
• reduce activitatea antitrombinei III

Astfel, hiperhomocisteinemia este factor de risc independent de tromboza si se adauga riscului de tromboza dat de sarcina in sine.

In plus, pot exista si alti factori de risc pentru tromboza, care trebuie corectati/evitati:

• factori generali: sedentarism, fumat, obezitate, hipercolesterolemie, imobilizare prelungita
• factori ereditari frecventi: trombofiliile ereditare (Factor V Leiden, Factor VHR2, Factor II G20210A, MTHFR 677, PAI-1 4G/5G, Factor XIII Val34Leu, deficienta ATIII, proteina C/S)
• factori ereditari rari: anomalii Factor VII, XII, crestere Factor VIII, IX, XI, deficienta cofactor II heparina, de trombomodulin, anomalii plasminogen
• factori dobanditi: diabet zaharat, ateroscleroza, sindroame de hipervascozitate, sindrom antifosfolipidic, administrare de anticonceptionale orale etc.

Nivelul de homocisteina serica trebuie monitorizat regulat in sarcina mai ales la cele cu mutatii ale genelor implicate in metabolismul homocisteinei: MTHFR, CBS, BHMT.

Hiperhomocisteinemia este un marker de deficit de metilare care trebuie verificat preconceptional si adus la parametrii optim INAINTE de conceptie, intrucat se cunoaste de mult timp asocierea intre riscul marit de malformatii embrionare de tip defect de tub neural (deci anomalii genetice de formare embrionara) si hiperhomocisteinemie, atat paterna, cat si materna (Ref.44).

4.3. Rolul metilfolatului in reactiile de sinteza ale acizilor nucleici

Molecula de metilfolat este implicata in sinteza de acizi nucleici ADN si ARN prin urmatoarele cai metabolice:

sursa foto – Ref.45

1. In ciclul metilarii, molecula de metilfolat doneaza gruparea metil catre homocisteina si redevine tetrahidrofolat THF, din care se va forma 5,10 metilen THF din care se formeaza 10-formil THF. Molecula de 10-formil THF va intra in ciclul PRPP de sinteza de nucleotide purinice: Adenina si Guanina din care se vor sintetiza lanturi de ADN si ARN.
2. In ciclul folatilor, molecula de 5,10 metilen THF prin enzimaTYMidilat Sintaza (TYMS) doneaza o grupare metil catre baza azotata pirimidinica Uracil (U/dUMP) care devine Timina (T/dTMP) si participa la sinteza de ADN (replicare) si repararea a ADN.  Deficienta de metilfolat poate duce la tulburari in dezvoltarea fetala (Ref.46) la femeile gravide purtatoare de mutatie MTHFR 677 in special homozigota, prin deficienta in sinteza ADN care este asociata cu defectele de tub neural (Ref.34), (Ref.47). 

4.4. Reactia de generare a moleculei de SAM si rolurile metabolice ale SAM

Ciclul reciclarii metioninei are ca scop mentinerea homocisteinei la nivele normale, sinteza de metionina si sinteza de SAM, care este donorul universal de metil (CH3-), ce este implicat in reactii de metilare a ADN si ARN, a neurotransmitatorilor, a fosfolipidelor etc, cu rol global pentru intreg organismul.

Rolurile SAM

1. Metilarea nucleotidelor din lant ADN:

• metilare lant ADN embrion/fat cu actiune epigenetica in dezvoltarea normala fetala (Ref48)
• metilare lant ADN adult cu actiune inhibitorie pe genele oncogenice (Ref49), (Ref.50), (Ref.51)
• metilare lant ADN viral inserat in genomul uman cu actiune inhibitorie si supresie pe replicarea virala (Ref50), (Ref.52)

2. Biosinteza (Ref.53):

• Norepinefrina + SAM -> Epinefrina
• Fosfatidil-etanolamina +SAM -> Fosfatidil-colina
• Acetil-serotonina +SAM -> Melatonina
• Guanidinacetat +SAM -> Creatina

3. metilarea prin SAM este o etapa in stabilizarea proteinelor, inclusiv pentru mielina, la nivel de sistem nervos central si periferic(Ref.53)

4. controleaza raspunsul organismului la stresul oxidativ(Ref53), prin controlul cantitatii de homocisteina care va merge pe calea transulfurarii si va sintetiza glutation, cel mai important antioxidant.

Aportul suficient de metilfolat va duce la sustinerea metilarii homocisteinei pe calea lunga a metilarii, cu sinteza normala de S-Adenozil Metionina ce va folosit in toate reactiile de transmetilare, genetice si epigenetice, inclusiv pentru dezvoltarea embrionara normala.

Efectele deficientei de SAM

Deficienta metabolica de grupari de metil va duce la:

1. metilare deficitara a (hipometilare) pentru secventele de ADN: (Ref54)

• ADN embrionar cu modificari epigenetice de dezvoltare la embrion (Ref54), sindrom Down (Ref.55)
• ADN adult care se intalneste in cancer si aging ca hipometilare generala a genomului (Ref54) (Ref.56), (Ref.57) 
• ADN viral inserat in genom, cu activarea expresiei secventelor virale inserate in genom si astfel re-activarea acestor infectii latente (Ref57), (Ref.58)

2. sinteza scazuta a neurotransmitatorilor(Ref59)
3. scaderea sintezei de mielina, cu boli neurologice demielinizante(Ref60)
4. detoxifierea scazutade xenobiotice (Ref61)
5. scaderea functiei imune (Ref.62)
6. metabolizarea scazuta a hormonilor(Ref.63)

5. Mecanismele de actiune ale metilfolatului in profilaxia anomaliilor genetice embrionare

Daca genetica reprezinta totalitatea informatiei genetice transmise ereditar prin codul genetic din lantul ADN,  in ultimii ani s-a descoperit o noua ramura, epigenetica (Ref.64), care reprezinta schimbarile de fenotip transmise ereditar fara alterarea informatiei genetice din lantul ADN.

Epigenetica este la fel de importanta intrucat moduleaza expresia informatiei genetice fixe, fiind reprezentata de factorii nutritionali, psihologici, de expunerea la toxice, la medicamente, la infectii, de stil de viata etc.

Genetica nu poate fi schimbata, deoarece genele sunt fixe, insa factorii epigenetici sunt modificabili, fiind reprezentati de alegerile voluntare si constiente ale stilului de viata ales. Aceasta combinatie intre genetica si epigenetica explica diferentele intre persoane si populatii, care desi prezinta aceeasi/si mutatii, vor avea simptome clinice diferite.

Privind per ansamblu, metilfolatul are urmatoarele roluri metabolice prin care este implicat in profilaxia defectelor genetice embrionare:

1. Functie genetica normala

• este esential in sinteza de baze azotate Adenina si Guanina, precursori de nuleotide purinice AMP si GMP, din care se vor forma ADN si ARN, cu rol in proliferarea celulara normala.
• suplimentarea cu metilfolat va sunta mutatiile genetice ale genei MTHFR (insotite de deficit de productie de metilfolat), si a celorlalte gene din ciclul folatilor, si va sustine sinteza de acizi nucleici ca la o persoana fara mutatii
• molecula de metilfolat prin conversia la THF, devine 5,10 metilen THF care va dona o grupare metil si va forma baza azotata pirimidinica Timina (obligatorie pentru sinteza de ADN) din Uracil (baza azotata a ARN); deficitul de Timina va duce la aberatii de sinteza a lantului ADN cu incorporare eronata a Uracilului in loc de Timina si ruperi ale lantului ADN intrucat Uracilul nu se poate lega de Adenina
• metilarea lipidelor si sinteza de fosfatidilcolina, cu rol esential in diviziunea celulara normala

2. Functie epigenetica normala

Molecula de metilfolat prin ciclul metilarii este esentiala in sinteza de S-Adenozil Metionina SAM, care asigura metilarea pentru:

• metilare ADN embrionar cu rol critic in epigenetica si embriogeneza:
• imediat dupa fertilizare, are loc primul val de demetilare generala (cu exceptia genelor imprinted) unde gametii care sunt hipermetilati sunt demetilati intr-un proces denumit reprogramare (Ref65) care este activa la genomul patern si pasiva la genomul matern; ambele genomuri sunt remetilate in timpul implantarii
• al doilea val de demetilare are loc strict in celulele primordiale germinative, inainte de gametogeneza, atat pentru embrionii feminini cat si masculini; are loc demetilarea genelor imprinted cu reluarea remetilarii lor pana dupa nastere (Ref66)
• metilare ADN cu rol critic in controlul expresiei genetice si stabilitate genomica
• metilare ADN cu rol critic in supresia genelor oncogenice si profilaxia tumorilor embrionare, astfel ca deficitul de metilare duce la hipometilare globala a ADN si hipermetilarea promoterilor genelor supresoare a oncogenelor, cu activarea oncogenelor (Ref67).

6.Importanta sustinerii per ansamblu a procesului de metilare materna

O functionare optima a ciclului metilarii este esentiala pentru embriogeneza normala, avand in vedere ca acesta este baza sintezei de THF si de SAM, pe baza carora se vor produce nucleotidele purinice AMP si GMP, respectiv cofactor pentru toate reactiile de metilare citoplasmatice si nucleare embrionare.

Pentru a asigura o eficienta maxima a procesului de metilare materna, este nevoie atat de suplimentare alimentara si nutritionala cu metilfolat, cat si asigurarea cofactorilor enzimatici:

• vitamina B2 (cofactor pentru enzima MTRR)
• vitamina B3 (cofactor pentru enzima MTHFR)
• vitamina B6 forma activa P5P (cofactor pentru enzima SHMT1, CBS,
• vitamina B12 de tip metilcobalamina (cofactor pentru enzima MS),
• zinc (cofactor pentru enzima MS/MTR, BHMT)
• magneziu (cofactor pentru enzima MAT1A, MTHFS)
• NADPH (cofactor pentru DHFR)
• NADP (cofactor pentru MTHFD1, MTHFR, TYMS).

Un aport corect de metilfolat preconceptional, insa neinsotit de un aport adecvat de B12 va duce la o functionare deficitara a ciclului metilarii, la aparitia anemiei megaloblastice si eventual deficite de functionare neurologice.

Un alt aspect important este economisirea SAM endogen ce va fi folosit in reactiile de metilare embrionara si ca si cofactor in reactiile de transmetilare, prin aportul direct exogen de compusi ce necesita cantitati mari de SAM pentru sinteza endogena.

Dintre acestia un rol extrem de important il are fosfatidilcolina (lecitina). Pentru a sintetiza o molecula de fosfatidil colina din fosfatidil etanolamina sunt necesare trei etape de metilare hepatica cu SAM, astfel ca sinteza zilnica de fosfatidilcolina (pentru consum matern si pentru sinteza exponential crescuta de membrane celulare embrionare) reprezinta o treime (1/3) din SAM disponibil.

Aportul de fosfatidilcolina prin dieta si suplimente de calitate  din floarea soarelui (uzual este produsa din soia, care insa este fitoestrogen, iar estrogenii necesita consum de SAM pentru degradare hepatica)vor cruta din SAM propriu matern si vor putea fi folositi pentru nevoile metabolice embrionare si materne legate de sarcina:

• emulsifierea grasimilor din lichidele biologice
  • profilaxia problemelor biliare gestationale
  • profilaxia tulburarilor de lactatie 
• nevoi metabolice embrionare
• sustinere un nivel de homocisteina maternal normal.

O abordare complexa a metilarii materne include evaluarea tuturor factorilor nutritionali cu optimizarea parametrilor biologici pre-conceptionala pentru asigurarea unei dezvoltari embrionare optime.

7. Markeri biologici si determinarea statusului folatilor

Parametrii biologici din metabolismul folatilor care trebuie monitorizati in pre si post conceptie, si care pot fi testati si in Romania, verifica atat functionarea ciclului folatilor, cat si a ciclului metilarii.

Acestia sunt:

1. Concentratia de folati serici. Este un test nespecific pentru metilfolat intrucat testul sumeaza toate tipurile de folat seric (acid folic seric nemetabolizat UMFA, metilfolat, acid folinic etc). Organizatia Mondiala a Sanatatii nu foloseste acest tip de test de laborator ca evaluare a eficientei suplimentarii cu folati si a riscului de malformatii fetale.

2. Concentratia de folat eritrocitar. Testul arata statusul concentratiei de folat intracelular, este un test relevant si specific fata de folatul cel seric. Organizatia Mondiala a Sanatatii recomanda acest tip de test de laborator ca evaluare a eficientei suplimentarii cu folati si a riscului de malformatii fetale, la valori de minim 400 ng/ml Ery.

3. Concentratia de homocisteina serica. Trebuie repetata regulat pentru a o mentine in intervalul optim; arata indirect nivelul metilarii organismului, cu cat homocisteina e mai mare, cu atat metilarea functioneaza mai deficitar.

4. Concentratia totala de vitamina B12 serica (metilcobalamina) este importanta deoarece este cofactor pentru enzima MS.

5. Holotranscobalamina serica, arata nivelul de vitamina B12 activa, se recomanda a fi testata pentru nivele de sub 400 pg/ml ale vitaminei B12 totale serice

6. Concentratia urinara de acid metilmalonic este marker precoce de deficit de B12, se indica in caz de suspiciune deficit de B12.

7. Concentratia de magneziu eritrocitar. Rolurile magneziului includ:

• • Mg este esential pentru sinteza de ADN si ARN
  • Mg este complexat de ATP si esential pentru energia celulara
  • Mg este cofactor pentru multe enzime, inclusiv pentru MAT1 care sintetizeaza SAM.

8. Hemograma, un test de baza, unde se verifica:

• hemoglobina, hematocrit pentru a verifica o eventuala anemie
• VEM (volumul eritrocitar mediu): creste in deficienta de folat/B12 (anemie megaloblastica) si scade in deficit de fier (anemie feripriva)
• numar plachete
• numarul de elemente figurate, si in special de plachete si de eritrocite arata nivelul de incorporare a folatilor si a B12 nivel celular, astfel scaderea numarului celular indica carente nutritionale si necesitatea suplimentarii pentru corectare.

9. Metionina serica. Arata nivelul de conversie a homocisteinei in aminoacidul metionina si este substrat pentru sinteza de SAM.

10. S-Adenozil Metionina serica. Arata nivelul de sinteza de SAM si este un marker direct al eficientei procesului de metilare.

11. Testare genetica ampla pentru cunoasterea tuturor mutatiilor asociate, nu doar a genei MTHFR, necesare pentru diagnostic personalizat, de ex. DHFR, MTHFD1, MAT1A etc.

8.  Factori de risc pentru aparitia anomaliilor genetice embrionare

8.1. Deficitul de folat eritrocitar

Un factor principal de risc in aparitia defectelor genetice embrionare este deficitul de metilare embrionara care apare prin carenta de folat eritrocitar.

Trebuie facuta profilaxia deficitului de folat atat pe linie materna, cat si paterna, intrucat se cunoaste de multi ani ca deficitul de folat eritrocitar si un nivel de homocisteina serica marita sunt asociate cu defectele genetice embrionare atat pe linie materna, cat si paterna. (Ref.44)

Organizatia Mondiala a Sanatatii recomanda in Ghidul de preventie a NTD prin optimizarea concetratiei de folat eritrocitar la femeile de varsta reproductiva, valori de minim 400 ng/ml Ery de folat eritrocitar pentru scaderea riscului de NTD.

sursa foto – Ref.38

8.2. Cauze ale deficitului de folat eritrocitar

Scaderea disponibilitatii endogene de metilfolat

1. scaderea aportului alimentar de folati vegetali
   

   Cod QPHDEE de 15% discount la orice suplimente de pe www.amritanutrition.com

2. prezenta de mutatii homozigote sau heterozigote pe una sau mai multe din genele implicate in ciclul folatilor: DHFR, MTHFD1, MTHFR 677 sau alte mutatii rare ale MTHFR cu scaderea sintezei de metilfolat, sau un cumul de mutatii pe aceste gene
3. prezenta de inhibitori pe receptorii de folat, de ex. acidul folic nemetabolizat (UMFA) actioneaza competitiv pe receptorii pentru folat, avand o capacitate de cuplare mai mare decat metilfolatul pe receptori; de aceea administrarea de acid folic la purtatorii de MTHFR 677 este contraindicata, neputand face reactie de de cuplare pe receptorii celulari cu efect clinic (Ref.68), (Ref.69)
4. prezenta de inhibitori pe enzimele implicate: acidul folic, dihidrofolat
5. scaderea concentratiei de cofactori: deficienta nutritionala de vitamine (B2/riboflavina, B3/niacin)

Cauze externe ale scaderii concentatiei de folat eritrocitar

Administrarea de medicamente care scad nivelul de folat:

• metotrexat(antagonist de folat) (Ref.70)
• anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv
• contraceptivele oralescad nivelul de folat (Ref.71)
• colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile si folat in intestin)
• anti-epileptice(antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, acid valproic
• medicamentele care contin sulf si inhiba DHFR (sulfametoxazol, sulfasalazina)
• antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)(Ref.72)

8.3. Alte cauze

Alte cauze de deficit de metilare includ carente nutritionale de vitamina B12, mutatii genetice cu consum exagerat de cofactori (B12), prezenta de inhibitori enzimatici, care nu fac subiectul acestui articol.

9. Tratament

Interventia profilactica nutritionala se face atat prin dieta, cat si prin suplimente nutritionale personalizate pe baza profilul genetic (terapie nutrigenomica).

9.1 Dieta

Dieta de profilaxie a defectelor genetice embrionare va include alimentele recunoscute ca fiind bogate in folat vegetal pentru cresterea concentratiei serice si eritrocitare de folat, de asemenea vor fi incluse alimente bogate in vitamina B12, ce este necesara ca si cofactor in ciclul metilarii, in magneziu si zinc, cu rol de cofactori enzimatici, in acizi grasi omega 3 cu rol de sustinere a activitatii enzimatice a genei MTHFR pe langa cel de nutrient cerebral (EPA), si nu in ultimul rand de alimente bogate in fosfatidilcolina, cu scopul economisirii consumului de SAM propriu si folosirea lui pentru reactii de transmetilare materne si embrionare.

Este recomandat un aport suficient de fructe si legume, proaspete, neprocesate termic pentru pastrarea continutului de folat natural, fara aport de pesticide sau erbicide.

Este recomandata scaderea aportului de alimente bogate in metionina (carne si derivate), daca nivelul de homocisteina serica este marit.

Dieta recomandata trebuie sa fie sanatoasa, echilibrata si proaspata:

• fara mancare conservata (veche, aditivata)
• fara mancare doar afumata si nepreparata termic (risc infectie paraziti acvatici)
• fara alimente de orginale animala in stare cruda” maioneza cu ou crud, icre, sushi, peste doar afumat (risc infectii bacteriene)
• fara junk food (aport de vitamine scazut)
• fara alimente modificate genetic
• fara cereale & legume cultivate cu erbicide si pesticide
• fara seafood (creveti, caracatita, scoici etc) datorita riscului de contaminare cu mercur.

Dieta recomandata tebuie sa fie bogata in vitamina tip B2 (cofactor pentru enzima MTHFR): migdale, asparag, frunze de sfecla rosie, oua, ciuperci, spanac, carne de curcan, iaurt.

Nu este permis consumul de alcool, deoarece creste homocisteina serica si creste consecutiv riscul de a dezvolta o tromboza.

Pentru hidratarea organismului se vor folosi:

• apa filtrata, de calitate
• apa antioxidanta si cu hidrogen molecular
• sucuri facute in casa,
• fara bauturi energizante, fara bauturi carbogazoase,
• eventual suc de sfecla rosie deoarece contine betaina si scade homocisteina serica.

9.2 Suplimente nutritionale

Suplimentele nutritionale folosite in perioada de preconceptie si in primul trimestru de sarcina sunt suplimente cu nutrienti moderni, in forma activa biologica, cu disponibilitate imediata, fara adaos de excipienti de sinteza chimica, fara molecule alergene, fara organisme modificate genetic si fara E-uri.

Suplimentele nutritionale folosite includ: metilfolat, vitamina B12, fosfatidil-colina, insa nu sunt limitate la acestea.

1. Suplimentarea cu metilfolat

Administrarea de metilfolat se va face numai dupa testarea si monitorizarea regulata a concentratiei de:

• homocisteina serica
• folat seric
• folat eritrocitar
• S- Adenozil Metionina.

Pentru tratamentul de suplimentare cu metilfolat, trebuie sa se tina seama de:

• statusul mutatiilor genelor COMT si VDR, care determina toleranta individuala la grupari metil (din metilfolat, metilcobalamina, etc)
• tratamentul cu alte suplimente ce contin grupari metil(DMG, TMG, MSM, metil B12, SAM) pentru a nu supra-incarca organismul cu grupari metil
• alimentele cu efect stimulator, energizant (cafea, ceai verde).

Tipuri de folati:

• folat de generatia 1 – folat vegetal, alimentar
• folat de generatia 2 – acid folic (1941) (Ref.5)
• folat de generatia 3 – metilfolat de tip sare de calciu (1989)
• folat de generatia 4 – metilfolat de tip sare de glucozamina (2008) sau Quatrefolic.

Se va folosi metilfolat si va fi evitat complet acidul folic:

• acidul folic este un inhibitor al enzimei MTHFR
• se vor citi cu atentie a prospectelor medicamentelor, vitaminelor si multivitaminelor si se vor evita cele cu acid folic
• se vor verifica etichetele alimentelor intrucat unele sunt fortificate cu acid folic, indeosebi cele aduse din tarile vestice, unde se adauga acid folic in faina de grau

Se vor evita complet medicamentele care scad nivelul de folati:

• metotrexat (antagonistii de folat)
• anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv)
• medicamentele care contin estrogen care scad nivelul de magneziu, B2, B6, folat
• colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile si folat in intestin)
• anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
• medicamentele care contin sulf si inhiba DHFR (sulfametoxazol, sulfasalazina)
• antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.)

2. Suplimentarea cu acizi grasi omega 3 din peste si din ulei de peste

Recomand uleiul de peste Eqology, unde sunt disponibile 4 tipuri de ulei cu acizi grasi omega 3:

• ulei de peste cu aroma de lamaie EQ Pure Arctic Oil Lemon 
• ulei de peste cu aroma de portocale (preferata mea) EQ Pure Arctic Orange 
• ulei vegan din microalge cu aroma de portocaleEQ Pure Vegan Oil
• ulei de peste cu aroma de fructe de padure EQ Pure Arctic for Kids 

Acizii grasi esentiali omega 3 sustin functia forward a enzimei MTHFR.

Suplimentarea cu acizi grasi esentiali DHA si EPA este extrem de importanta in dezvoltarea si functionarea normala a sistemului nervos & retinei, incepand din perioada fetala.

DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.

DHA este extrem de important pentru dezvoltarea fetala a creierului si retinei in timpul celui de-al treilea trimestru si continuand pana la 18 luni dupa nastere.

EPA probabil ca sustine transportul trasplacentar de DHA si absorbtia intracelulara.

Pentru dezvoltarea neurologica normala a fatului, femeile gravide au un necesar zilnic minim de 450 mg DHA si 250 mg EPA.

3. Suplimentare cu B12

Vitamina B12 este necesara pentru sustinerea enzimelor MTR/MTRR si pentru o buna functionare a ciclului metilarii cu un nivel normal de homocisteina serica.

Se foloseste B12 de tip metil/adenozil/hidroxi cobalamina, in functie de toleranta la gruparil metil, si NU se foloseste B12 de tip cian-cobalamina.

Ciancobalamina este o forma de vitamina B12 care contine gruparea cian, care este metabolic inactiva, si care pentru a deveni activa trebuie convertita in metil-cobalamina, astfel necesitand inlocuirea gruparii cian cu o grupare metil.

In loc ca organismul matern sa primeasca o grupare metil, sub forma de metilB12, atat de necesara, primeste o grupare cian care va consuma o grupare metil pentru conversia in forma activa de B12 de tip metilB12.

Astfel administrarea de cianB12 va duce la carenta de grupari metil si este o povara metabolica.

4. 

   Lecitina din floarea soarelui – Cod voucher ISFN10ZEN de 10% discount la www.zenyth.ro

   Suplimentare cu fosfatidil-colina

Fosfatidil-colina este un fosfolipid component al membranelor celulare, sintetizat zilnic de catre organism pentru sustinerea diviziunilor celulare proprii, cat si pentru repararea membranelor lezate, pentru a carui sinteza se folosesc 3 molecule de SAM la o molecula de fosfatidil-colina.

Astfel, o treime din sinteza materna de SAM va fi directionata catre sinteza de fosfatidil-colina si astfel se pierde din potentialul de metilare matern in directia embrionara.

Pentru economisirea metilarii materne in avantajul ulterior al embrionului, se suplimenteaza cu fosfatidil-colina, care poate proveni din doua surse:

• soia, care insa este fito-estrogen si astfel scade potentialul de metilare intrucat enzima COMT va necesita consum de SAM suplimentare pentru degradarea ei
• floarea -soarelui care este varianta recomandata.

Suplimentarea cu fosfatidil-colina va sunta si deficitele enzimatice de sinteza endogena, in cazul in care organismul matern are mutatii genetice cu deficit marcat al activitatii enzimatice pentru enzima PEMT (fosfatidil-etanolamina N metil transferaza) responsabila de sinteza de fosfatidil-colina.

10. Concluzii

1. Suplimentarea preconceptionala cu metilfolat trebuie facuta suficient timp, individualizat la fiecare pacienta (nu doar standard cele 3 luni recomandate general), pâna se ajunge la un nivel optim de folat eritrocitar care sa asigure o protectie eficienta impotriva anomaliilor genetice si malformatiilor embrionare. Trebuie verificat daca suplimentarea cu metilfolat este eficienta, prin testarea nivelului de folat eritrocitar la ambii parteneri, si amânarea conceptiei pâna nu se ating nivele protectoare de folat eritrocitar, conform recomandarilor OMS.
2. Suplimentarea cu folati, chiar si cu folati bio-disponibili si activi metabolici cum este metilfolatul, incepând de la momentul diagnosticarii sarcinii (aproximativ saptamana 4-5 de sarcina) NU este eficienta impotriva aparitiei de aberatii genetice embrionare, intrucat este prea târziu, embrionul este deja constituit din punct de vedere genetic si tubul neural este deja format. Dezvoltarea embrionara necesita de la conceptie, de la primele divizuni celulare, nivele adecvate de folati si cofactori, iar suplimentarea care se face uzual din saptamâna 5 la diagnosticul sarcinii cu metilfolat sau alti folati (uzual cu acid folic) este tardiva. Poate avea un efect benefic strict pentru mama, prin normalizarea homocisteinei serice, si aducerea parametrilor biologici materni spre optim, dar nu poate asigura profilaxia aberatiilor genetice, a malformatiilor si oprirea in evolutie a sarcinii daca aberatiile genetice duc la malformatii incompatibile cu viata.
3. Este absolut necesara monitorizarea preconceptionala a parametrilor metilarii la cuplurile care au mutatii in ciclul folatilor si suplimentarea corecta individualizata pentru aducerea markerilor biologici la valori optime INAINTE de conceptie.
4. Cunoasterea mutatiilor genetice IMPREUNA cu tratamentul de suplimentare adecvat, personalizat, suficient timp pentru optimizarea parametrilor biologici asigura baza biologica pentru asigurarea conditiilor maximale de dezvoltare embrionara, in ciuda prezentei mutatiilor genetice materne si paterne.

BIBLIOGRAFIE

• Ref.1: http://ajcn.nutrition.org/content/85/2/465.full
• Ref.2:https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2016/07/05/Gnosis-launches-chart-to-explain-folic-acid-doses-to-consumers
• Ref.3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2730961/
• Ref.4: http://ajcn.nutrition.org/content/100/2/593.full.pdf+html
• Ref.5: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9174474/
• Ref.6: https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
• Ref.7: http://ajcn.nutrition.org/content/87/3/517.full
• Ref.8: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17626997/
• Ref.9: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19190501/
• Ref.10: http://cebp.aacrjournals.org/content/16/7/1325.abstract
• Ref.11: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11034085/
• Ref.12: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10866310/
• Ref.13: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16638790/
• Ref.14: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551129/
• Ref.15: http://jn.nutrition.org/content/136/1/189.short
• Ref.16: http://ajcn.nutrition.org/content/85/1/193.abstract
• Ref.17: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23740686
• Ref.18: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26307085
• Ref.19: http://ajcn.nutrition.org/content/89/1/216.long
• Ref.20: https://en.wikipedia.org/wiki/Methylenetetrahydrofolate_reductase
• Ref.21: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2730961/
• Ref.22: https://www.researchgate.net/publication/46216801_Folate_profiling_in_wild_and_transgenic_rice
• Ref.23: https://themedicalbiochemistrypage.org/nucleotide-metabolism.php
• Ref.24: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3257913
• Ref.25: https://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid#cite_note-5
• Ref.26: https://en.wikipedia.org/wiki/WHO_Model_List_of_Essential_Medicines
• Ref. 27: https://cancerres.aacrjournals.org/content/71/6/2098
• Ref.28: https://seekinghealth.org/resource/why-you-should-stop-taking-folic-acid/
• Ref.29: https://seekinghealth.org/wp-content/uploads/2015/03/PediatricPDX.pdf
• Ref.30:http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
• Ref.31: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4340065/
• Ref.32:https://www.researchgate.net/publication/236038665_Is_5-methyltetrahydrofolate_an_alternative_to_folic_acid_for_the_prevention_of_neural_tube_defects
• Ref.33: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16825690
• Ref.34: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
• Ref.35: http:/mthfr.net/what-is-mthfr/2011/11/04/
• Ref.36:https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/huGEPedia.action?firstQuery=MTHFR&geneID=4524&typeSubmit=GO&check=y&typeOption=gene&which=2&pubOrderType=pubD
• Ref.37: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211203
• Ref.38:https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/161988/9789241549042_eng.pdf;jsessionid=CE7A48DFE4B489F06180E026136B5B98?sequence=1
• Ref.39: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26266420
• Ref.40: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10444342/
• Ref.41: http://emedicine.medscape.com/article/2085682-overview
• Ref.42: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14728038
• Ref.43: http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60636-8/fulltext?mobileUi=0
• Ref.44: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18463884
• Ref.45:https://www.researchgate.net/publication/318879753_Grf10_and_Bas1_Regulate_Transcription_of_Adenylate_and_One-Carbon_Biosynthesis_Genes_and_Affect_Virulence_in_the_Human_Fungal_Pathogen_Candida_albicans
• Ref.46: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26385/
• Ref.47: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808073
• Ref.48: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2698240/
• Ref.49: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7956040
• Ref.50: https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_methylation
• Ref.51: http://carcin.oxfordjournals.org/content/21/3/461.full
• Ref.52: http://jid.oxfordjournals.org/content/202/5/700.long
• Ref.53: http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/20-A1-SAMe.pdf
• Ref.54: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
• Ref.55: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25087163
• Ref.56: http://www.genome.gov/27532724
• Ref.57: http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12724210
• Ref.58: http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/texas-3-final.pdf
• Ref.59: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18950248
• Ref.60: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
• Ref.61: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3035853/
• Ref.62: http://www.epibeat.com/developmental-biology-stem-cells/dna-methylation-regulates-differentiation-of-naive-immune-cells-into-effector-cells/916/
• Ref.63: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15172987
• Ref.64: https://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics
• Ref.65: http://genesdev.cshlp.org/content/28/8/812.full.html
• Ref.66: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2940836/
• Ref.67: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12154405
• Ref.68: http://ajcn.nutrition.org/content/89/1/216.full
• Ref.69: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917061
• Ref.70: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16198787
• Ref.71: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1862844/pdf/canmedaj01360-0030.pdf
• Ref.72: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2902178