Despre MTHFR, functii & mutatii

Despre MTHFR, functii & mutatii

Blogul “Tu esti doctorul tau” a crescut o data cu mine, si pe masura trecerii timpului am adaugat informatii, pagini si subiecte noi, de interes pentru mine, si sper si pentru cititori :-). Am inceput cu tematica unui stil de viata sanatos, cu retete, cu articole motivationale, am scris mai mult (pe facebook) sau mai putin (pe blog), si recent am adaugat si partea de nutrigenomica, de abordare nutritionala a mutatiilor genetice, dintre care o atentie speciala are MTHFR.

Acest articol este despre genetica, biochimie, reactii de metabolism, pe tema functionarii normale si in prezenta mutatiilor acestei gene, despre mutatiile acestei gene si riscurile posibile asociate.

Ce inseamna MTHFR? 

Atat gena, cat si proteina cu rol enzimatic sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1. ⁽¹⁾

Fiziologia

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

• reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectata in special de mutatia C667T
• reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina – afectata in special de mutatia A1298C.

Reactia forward (inainte)

Este reactia de transformare a moleculei de 5,10 Metilen Tetra-Hidro-Folat (5,10 Metilen THF) in molecula de 5-Metil Tetra-Hidro-Folat (5-Metil THF / metilfolat).

Reactia forward este deficienta in cazul prezentei mutatiei de tip C677T! 

sursa foto ⁽²⁾

Doar molecula de metilfolat este cea care trece bariera sange-creier si se cupleaza pe receptorii celulari, avand efect metabolic.

Molecula de metilfolat este implicata mai departe in multiple reactii enzimatice, dintre care:

Reactii ale enzimei Metionin Sintetaza (MS sau MTR)

• 1a. de reciclarea a homocisteinei in prezenta obligatorie a cofactorului vitaminei B12 (metilcobalamina) in metionina
• 1b. molecula de metilfolat doneaza gruparea metil si re-devine tetrahidrofolat (THF), care va forma 5,10 Metilen THF si va intra in ciclurile de sinteza a ADN.

Deficienta de metilfolat va duce la o deficienta a activitatii enzimei Metionin Sintetaza cu:

• 1a. acumularea de homocisteina in circulatie cu efect toxic vascular  ⁽³⁾ cu risc crescut trombotic si evenimente cardiovasculare
• 1b. tulburari in dezvoltarea fetala ⁽⁴⁾ prin deficienta in sinteza ADN, cu efect extrem de grav in dezvoltarea fetala, asociat cu defectele de tub neural ^(5), (6)

sursa foto ⁽⁷⁾

Reactii de generare a moleculei de SAMe implicat in procesul de metilare

Molecula de SAMe este donorul universal de grupare metil si este implicata in reactii ulterioare de metilare a ADN si ARN, a neurotransmitatorilor, a fosfolipidelor etc.

Deficienta procesului de metilare va duce la:

• metilare deficienta a ADN embrionar cu modificari epigenetice de dezvoltare la embrion ⁽⁸⁾, sindrom Down ⁽⁹⁾
• metilare deficienta a ADN adult cu modificari oncogenice la adult ⁽⁸⁾, ⁽¹⁰⁾
• scaderea metilarii ADN-ului viral inserat in genom (de ex. EBV), cu activarea expresiei secventelor virale inserate in genom si astfel re-activarea acestor infectii latente ^{(11), (25)}
• scaderea sintezei de mielina, cu boli neurologice demielinizante (scleroza multipla) ⁽¹²⁾, ⁽¹³⁾
• detoxifierea scazuta de xenobiotice ⁽¹⁴⁾
• scaderea functiei imune ⁽¹⁵⁾
• metabolizarea scazuta a hormonilor ⁽¹⁶⁾
• sinteza scazuta a neurotransmitatorilor ⁽¹⁷⁾

Reactia backward (inapoi)

Este reactia de sinteza a tetrahidropterin (BH4) din dihidropterin (BH2), care are rol ⁽¹⁸⁾ in:

1. ciclul ureei cu detoxifierea de amoniac
2. metabolismul fenilalaninei
3. cofactor in sinteza de oxid nitric NO
4. sinteza a neurotransmitatorilor:

• dopamina,
• noradrenalina,
• adrenalina,
• serotonina,
• melatonina.

sursa foto ⁽¹⁹⁾

Cele mai frecvente mutatii ale genei MTHFR ⁽²⁰⁾ sunt cele gasite in pozitiile: C677T si A1298C.

Mutatia MTHFR C677T

Mutatia de tip MTHFR C677T, unde nucleotidul Citozina este inlocuita  in pozitia 677 cu Timina, afecteaza exact capacitatea enzimei de a realiza reactia forward, de a face conversia 5,10 Metilen THF in metilfolat.

Persoanele care au aceasta mutatie au contraindicatie in a lua acid folic (care trebuie transformat in metilfolat pentru a deveni activ metabolic) si trebuie sa suplimenteze direct cu folatul biologic activ, produs al ciclului folatilor, metilfolat.

Metilfolat se gaseste sub forma de metilfolat sare de calciu sau metilfolat sare de glucozamina (generatia IV-a) sau Quatrefolic – exemplu metilfolatul produs de Seeking Health, USA.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

Capacitatea functionala a enzimei scade in functie de numarul mutatiilor 677 si de asocierea cu mutatia 1298:

1. MTHFR C677T heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 30-40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60-70%.
2. MTHFR C677T homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.
3. MTHFR C677T simultan cu A1298C, sau mutatie MTHFR heterozigot compusa, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

sursa foto ^(23), (24)

Asociere MTHFR 677 cu simptome si conditii medicale

Mutatia genei MTHFR de tip A1298C, unde nucleotidul Adenina este inlocuit in pozitia 1298 cu Citozina, scade capacitatea enzimei MTHFR de a realiza in special reactia backward in ciclul folatului.

Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia genei MTHFR de tip A1298C, unde nucleotidul Adenina este inlocuit in pozitia 1298 cu Citozina, scade capacitatea enzimei MTHFR de a realiza in special reactia backward in ciclul folatului.

MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 Metilen THF si astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN.

Intrucat reactia forward nu este afectata, sinteza de metilfolat este la capacitate normala si nu e nevoie de suplimentare cu metilfolat pentru normalizarea concentratiei de metilfolat seric, dar se poate suplimenta cu metilfolat pentru alte indicatii.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 1209 si de asocierea cu mutatia 677:

1. MTHFR A1298C heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, adica persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.
2. MTHFR A1298C homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%
3. MTHFR A1298C simultan cu C677T, sau mutatie compusa MTHFR, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR A1298C cu simptome si conditii medicale

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale ⁽¹⁸⁾: hiperamoniemie, hipertensiune arteriala, dureri musculare, pre-eclampsie, fibromialgia, sindrom de oboseala  cronica, autism, depresie, insomnie, ADD/ADHD, sindrom de colon iritabil, disfunctie erectila, migrene, sindrom Raynaud, cancer, Alzheimer, Parkinson.

Pentru persoanele care s-au regasit cu simptome si conditii medicale similare ca cele descrise mai sus, recomandarea mea este de a face testele de laborator de diagnostic genetic pentru (macar) mutatiile MTHFR 677 si 1298. Ca metode de diagnostic de laborator, variantele de testare sunt descrise in articolul anterior Diagnostic genetic.

Prezentare video despre mutatiile MTHFR – Dr. Ben Lynch

Un material video realizat de o somitate internationala in acest domeni, Dr. Ben Lynch, cu prezentarea ciclului folatului, a mutatiilor de tip 677 si 1298, precum si tratamentele de baza pentru aceastea.

Atitudine terapeutica

Dieta si stil de viata

1. autoeducatie in ceea ce priveste simptomele mutatiilor MTHFR
2. informarea membrilor familiei pentru testarea lor genetica ca purtatori de mutatii MTHFR
3. preventia trombozelor prin evitarea factorilor de risc pro-trombotici :
   • fumat,
   • sedentarism,
   • obezitate
   • contraceptive
   • imobilizare prelungita etc
4. alimentatie sanatoasa, bogata in legume verzi proaspete, cu mult folat natural
5. scaderea aportului de alimente procesate, chimizate, a conservelor, gratarelor, afumaturilor
6. cresterea aportului de mancare gatita in casa, cunoscand exact cantitatile si tipurile de alimente & condimente folosite
7. cresterea aportului de alimente proaspete, nepreparate termic, a legumelor verzi bogate in folat
8. scaderea aportului de alimente bogate in metionina daca nivelul de homocisteina e marit
9. evitare bauturi carbogazoase si indulcitori pe baza de aspartam/Nutrasweet care contine fenilalanina; fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, care insa e scazut, si consumul de aspartam va agrava simptomatologia
10. scaderea aportului de proteine de origine animala si folosirea de proteine vegetale este benefica la pacientii cu encefalopatie. (26).
11. eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4. Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :
    1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
    2. fara alimente modificate genetic
    3. modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
    4. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
    5. produsele de vopsire a parului bio, fara saruri metalice sau plumb (ex. Henna)
    6. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
    7. fara expunere profesionala la noxe
    8. inlocuire plombe cu amalgam
    9. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica
    10. folosirea cosmeticelor bio, fara adaos de substante chimice, obtinute din uleiuri vegetale, nu din petrol, fara conservanti chimici

Vitamine si suplimente

1. Suplimentarea cu metilfolat sustine reciclarea BH4 din BH2.
   1. Concentratii crescute de metilfolat stimuleaza reciclarea BH4 prin favorizarea reactiilor catalizate de DHFR si MTHFR. Suplimentarea cu metilfolat trebuie sa tina cont de:
   2. statusul mutatiilor COMT si VDR, intrucat persoanele care au activatate scazuta de metabolizare a gruparilor metil nu vor putea tolera metilfolatul – pentru a afla statusul acestor gene trebuie efectuata testarea Ancestry.com sau alt test asemanator,
   3. alte suplimente cu grupari metil: DMG, TMG (betaina), MSM, metil B12, SAMe, metilfolat MTHF, metionina, pentru a nu supra-incarca cu grupari metil.
2. Administrarea de vitamina B12 (27):se incepe inaintea introducerii metilfolatului
   • are rol de a preveni dereglarea metabolica denumita capcana folatilor (deficienta tisulara de B12)
   • se administreaza B12 de tip metil sau hidroxi (NU se administreaza cianB12), in functie de toleranta la gruparile metil (in functie de mutatiile COMT si VDR)
3. Una din liniile de tratament trebuie sa se axeze pe scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4

4. Suplimentare cu citrulina – produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat
5. Folosirea de carbune medicinal pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv si pentru ca are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.
6. Citirea cu atentie a prospectelor medicamentelor, vitaminelor si multivitaminelor si evitarea completa a celor care contin acid folic intrucat:
   • competitioneaza cu dihidrobiopterina BH2 pe enzima DHFR umana, care este o enzima oricum lenta. (27)
   • este un inhibitor al enzimei MTHFR (28)
7. Acid folinic cu rol de compensare specifica pentru MTHFR 1298
   • • MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 metilen THF
     • astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN
8. Suplimentare cu SAMe cu rol reglator inhibitor asupra functiei enzimei MTHFR de sinteza de metilfolat si stimulator pe reactia backward de reciclare a BH4.
   • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
   • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAMe cat este necesar.
9. Prudenta in utilizarea medicamentelor care scad suplimentar nivelul de folat:
   • metotrexat (antagonistii de folat)
   • anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv)
   • medicamentele care contin estrogen (contraceptivele orale), care scad nivelul de magneziu, B2, B6, folat
   • colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
   • anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
   • medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
   • antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)

Managementul stresului & suport neuropsihic

Pentru pacientii care sufera de anxietate, insomnie, ADD/ADHD, si alte tulburari datorate sintezei deficitare de neurotransmitatori se pot folosi diverse abordari cu efect relaxant si anxiolitic.

Solicitare de Consiliere nutritionala personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat pe baza profilului genetic , puteti lua legatura cu mine prin:

• pagina de Contact.
• e-mail la office@nutrigenomic.ro
• telefon la  numarul in reteaua Orange 0756 129 223
• formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitare, in intervalul luni-vineri, intre orele 9:00-17:00.

FORMULAR DE CONTACT