Mutatiile COMT

COMT

Acest articol continua seria articolelor dedicate in extenso catei unei gene/mutatii si anume despre mutatiile COMT, despre care am mai scris si in articolele: Mutatia MTHFR de tip A1298C, Mutatia MTHFR de tip C677T, DNA Day, Diagnostic genetic.

Gena COMT, prescurtata astfel de la Catecol O–Metil Transferaza, localizata citogenetic pe cromozomul 22, codifica enzima cu acelasi nume.

Tipuri de enzima:

• Tipul I, forma lunga, Membrane Bound (MB-COMT), legata de membrana, cu localizare in principal in sistemul nervos central
• Tipul II, forma scurta, solubila (S-COMT), cu rol in mentinerea nivelurilor optime de hormoni, produsa in principal la nivel hepatic, renal, sanguin. (1)

Diagnostic de laborator

O modalitate de a testa mutatiile SNP COMT este prin intermediul testelor genetice metabolice extinse comandate direct de catre consumator. Cea mai cunoscuta este COMT Val158Met (V158M).

Functiile enzimatice

Reactia de metilare

sursa foto (2)

Enzima COMT transfera gruparea metil de la SAM la grupul catecol al moleculei tinta (reactia de O-metilare), avand drept cofactor Mg, schimband proprietatile fizico-chimice ale moleculei tinta:

• catecolamine (dopamina, norepinefrina si epinefrina)
• catecol estrogeni 
• medicamente cu grupare catecol
• bioflavonoide.

Aceasta enzima este o enzima de faza II in procesele de detoxifiere (3), realizand conjugarea cu un grup metil a moleculei tinta, pentru a o pregati pentru excretie la nivelul tractului digestiv/ urinar.

In faza I in procesul de detoxifiere hepatica ce are loc in citocromul P450, moleculele tinta sunt activate in metaboliti intermediari ce sunt tipic mai activi si mai toxici, urmand a fi preluati in faza II pentru a fi conjugati, pentru a-i face solubili in apa in vederea excretiei.

sursa foto Phase I&II Liver detox (4)

COMT este o enzima cu

• specificitate scazuta – nu e specifica, va O-metila orice molecula ce contine un grup catecol
• capacitate mare (3), si nu este usor supraincarcata.

O enzima COMT normala poate inactiva cantitati mari de estrogeni, neurotransmitatori, bioflavanoide.

Intrucat este o enzima de tip metil-transferaza, ea necesita pentru functionare

• o grupare metil, donata de SAM (s-adenozil metionina) care va ocupa site-ul activ al enzimei,
• prezenta co-factorului magneziu care va ocupa site-ul catalitic al enzimei impreuna cu gruparea catecol.

SAM, sintetizat in ciclul metilarii, trebuie sa fie in cantitate adecvata pentru functionarea normala a enzimei, iar prezenta de exces de SAH (s-adenozil homocisteina) rezultat din sub-metilare duce la inhibitie enzimatica. (5), (6).

Factorul limitativ al reactiei catalizate de COMT nu este capacitatea care este mare, ci formarea de SAH. SAH se leaga cu aviditate mai mare decat SAM de site-ul activ si inhiba enzima.

• in conditii normale, SAH este rapid convertit in homocisteina, raportul SAM:SAH este mentinut crescut, si enzima poate functiona in continuare la capacitate normala
• in conditiile in care exista mutatii genetice in ciclul metilarii (mutatii MTR/MTRR), mutatii genetice in ciclul folatului (MTHFR 677)  sau deficiente nutritionale (B2, B3, B12, Mg), are loc cresterea nivelului de homocisteina si SAH nu se poate transforma in homocisteina, ceea ce duce la inhibarea reactiilor catalizate de COMT; activitatea enzimei este scazuta si in conditiile mutatiilor genei proprii.

Reactiile specifice catalizate

Reactiile specifice fiziologice catalizate includ (7):

• L-DOPA este metilat in 3-O-metil DOPA
• Dopamina este convertita la acid homovanilic prin actiunea combinata a MAO si COMT
• Norepinefrina este metilata la normetanefrina
• Epinefrina este metilata la metanefrina
• 2-hidroxi Estradiol este metilat la 2-metoxi estradiol
• 4-hidroxi Estradiol este metilat la 4-metoxi estradiol

Toleranta la administrarea de donori de grupari metil

Prezenta mutatiilor genetice determina formarea unei enzime COMT cu activitate scazuta.

sursa foto – raport variant ver.2.12 mthfrsupport.com

 

Enzima COMT normala, cu capacitate enzimatica inalta, este mare consumatoare de grupari metil, dar mutatiile genetice determina scaderea activitatii enzimatice si consecutiv un consum mult scazut de grupari metil.

Mutatiile genetice au ca efect negativ scaderea consumului de grupari metil si scaderea tolerantei la administrarea de grupari metil din suplimente (8):

• metilfolat,
• metil-cobalamina,
• tri-metil-glicina TMG (betaina),
• di-metil-glicina,
• MSM,
• SAM,
• cholina,
• metionina.

Un efect negativ al suplimentarii cu donori de grupari metil la o persoana cu mutatii COMT homo sau hetero-zigot este aparitia efectelor adverse la gruparile metil (anxietate, agitatie, schimbari de dispozitie si atacuri de panica).

Mutatiile COMT vor duce la exces de dopamina,  – ceea ce are si un efect benefic, avand in vedere ca SAM va fi directionat catre alte procese consumatoare de grupari metil, ex. sinteza de ADN sau detoxifiere.

 

sursa foto http://www.heartfixer.com

Alte mutatii care determina variabilitatea tolerantei la gruparile metil sunt mutatiile VDR (Vitamin D Receptor). Intrucat vitamina D stimuleaza enzimele care sunt implicate in sinteza dopaminei, prezenta variantei normale de VDR va duce la nivele mari de dopamina, iar mutatiile VDR cu scaderea vitaminei D vor duce la nivele mici de dopamina si toleranta mai mare la grupari metil.

Clasificare toleranta grupari metil

A. In functie strict de mutatiile COMT:

• COMT  (+/+) se caracterizeaza prin nivelele cele mai mari de dopamina, cu cea mai mica toleranta si cu cea mai mica nevoie de grupari metil.
• COMT  (-/-) se caracterizeaza prin nivelele cele mai mici de dopamina, cu cea mai mare toleranta si cu cea mai mare nevoie de grupari metil.

B. In functie de mutatiile COMT si de mutatiile VDR – Heartfixer

• COMT (+/+) si VDR (-/-) se caracterizeaza prin nivel maxim de dopamina, cu toleranta minima la precursori de dopamina si cu cea mai mica nevoie de grupari metil. Aceste persoane au contraindicatie de metilB12, putand lua adenozil sau hidroxi B12.
• COMT (+/-) si VDR (-/-) se caracterizeaza ca si COMT (+/+)
• COMT (+/-) si VDR (+/+) se caracterizeaza ca si COMT (-/-) normal
• COMT (-/-) si VDR (+/+) se caracterizeaza prin nivel minim de dopamina, cu toleranta maxima la precursori de dopamina si cu cea mai mare nevoie de grupari metil.

sursa foto stg & drp (3)

La persoanele cu toleranta foarte mica de donori de grupari metil, (COMT +/+ si VDR -/-) se recomanda evitarea administrarii acestora si folosirea alternativelor, acolo unde este posibil. De exemplu, pentru vitamina B12 se vor folosi hidroxicobalamina sau adenozilcobalamina pentru cei cu toleranta scazuta, iar pentru cei cu toleranta mare (COMT normal, VDR +/+) este indicata folosirea de metilcobalamina.

C. In functie de COMT (V158M & H62H) si VDR Bsm – Sterling Hill

Toleranta la gruparile metil:

+/+COMT V158M H62H	-/- VDR BSM	Reactie la grupari metil severa
+/+COMT V158m H62H	+/- VDR BSM	Reactie moderata catre severa
+/+ COMT V158M H62H	+/+ VDR Bsm	Reactie moderata
+/- COMT v158M H62H	-/- VDR Bsm	Reactie usoara catre moderata
+/- COMT V158M H62H	+/- VDR Bsm	Reactie usoara sau nimic
+/- COMT V158M H62H	+/+ VDR Bsm	Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica.
-/- COMT V158M H62H	-/- VDR Bsm	Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.
-/- COMT V158M H62H	+/- VDR Bsm	Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.
-/- COMT V158M H62H	+/+ VDR Bsm	Fara reactie cat timp homocisteina nu e mica. Nevoi crescute de metil.

D. In functie de COMT V158M si VDR Taq – Dr. Amy Yasko

sursa foto (9)

Cunoasterea statusului mutatiilor COMT

1. Este importanta in contextul tratamentului cu donori de grupari metil la:

• persoanele cu homocisteina marita pe tratament cu metilfolat, metilcobalamina, TMG
• femeile in perioada de pre-conceptie si in cursul sarcinii pe tratament cu metilfolat, metilcobalamina, fosfatidil-colina
• persoanele cu mutatie MTHFR de tip 677 pe tratament de suplimentare cu metilfolat
• vegetarieni care iau suplimente cu vitamina B12 de tip metilcobalamina
• persoanele care iau suplimente sau alimente ce contin grupari metil si pe care nu le tolereaza 

2. Este importanta in contextul dezechilibrelor enzimatice in diferite tesuturi si sisteme, dupa cum urmeaza.

Enzima COMT este implicata in:

• A. inactivarea neurotransmitatorilor de tip catecolamina: dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivelul sistemului nervos central
• B. inactivarea hormonilor dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel circulator
• C. inactivarea hormonilor de tip catecol estrogeni 
• D. inactivarea nutrientilor de tip bioflavonoid (quercetin, polifenoli)
• E. inactivarea medicamentelor ce contin gruparea catecol.

A. Inactivarea neurotransmitatorilor dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivelul sistemului nervos central

sursa foto (10)

Dupa cum se observa si in imaginea de mai sus, aceeasi enzima COMT realizeaza inactivarea a mai multor neurotransmitatori simultan, atat dopamina care are rol in functiile de executie, control motor, motivatie, excitatie, rasplata, memoria pe termen scurt, planificare, gandire abstracta, emotii, comportament (11), (12) (13),  cat si norepinefrina & epinefrina care sunt hormoni de stres. 

Persoanele fara mutatii COMT pot inactiva neurotransmitatorii simultan in mod eficient, dar persoanele cu mutatii COMT nu pot inactiva eficient acesti neurotransmitatori ceea ce duce la acumularea lor in sistemul nervos central.

Epinefrina si norepinefrina sunt hormoni stimulanti, a caror acumulare poate duce la aparitia urmatoarelor simptome (14):

• stare de alerta,
• iritabilitate,
• agitatie, hiperactivitate
• insomnie
• comportament anormal
• impulsivitate
• transpiratie excesiva prin excesul de adrenalina
• tulburare obsesiv-compulsiva,
• schimbari de dispozitie
• anxietate prin cresterea nivelului de adrenalina si scaderea celui de dopamina.

Asociere variante COMT cu anxietate/depresie:

• COMT +/+ (cu mutatii homozigota) – anxietate
• COMT -/- (normal, fara mutatii) – depresie
• cea mai echilibrata combinatie este COMT de tip +/- (heterozigota).

Intrucat dopamina se sintetizeaza din tirozina, pentru  evita un exces de aflux de tirozina pe cale alimentara, e de preferat ca persoanale cu mutatii COMT sa cunoasca si sa evite alimentele bogate in tirozina (alcool, drojdie, carne procesata, rosii, vinete, branza fermentata etc).

O persoana cu mutatii COMT poate dezvolta simptomele descrise mai sus daca isi suprasolicita enzima lenta COMT prin:

• stres cronic,
• alimente bogate in tirozina,
• medicamente ce contin suplimentar grupari catecol,
• alte stimulante (cafea).

Intrucat mutatiile COMT nu se pot “trata”, dar se pot controla, este necesar ca persoanele purtatoare sa adopte un stil de viata echilibrat, fara factori stresori suplimentari.

B. Inactivarea dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel circulator

Scaderea inactivarii de dopamina, norepinefrina si epinefrina la nivel cardiovascular poate duce la aparitia simptomelor asociate cu hipertensiunea arteriale, aritmii, tulburari de circulatie periferica.

Deficienta genetica a activitatii COMT are efecte negative la nivel cardiovascular, cresterea nivelului de homocisteina este factor de risc pentru tromboza, iar cand ambele sunt prezente este echivalent cu un dezechilibru metabolic major. Riscul de a dezvolta o boala cardiovasculara este influentat de statusul COMT si de nivelul de homocisteina serica (3). Homocisteina crescuta impiedica formarea de homocisteina din SAH, astfel SAH se mentine crescut si inhiba COMT. Daca la o homocisteina marita este prezenta si o disfunctie COMT genetica sa dobandita, persoana are un risc marit de boli cardiovasculare.

In studiul prospectiv “Functional COMT Val158Met Polymorphism, Risk of Acute Coronary Events and Serum Homocysteine: The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study”, au fost urmariti 792 de barbati finlandezi fara boala cardiaca la care s-a testat prezenta mutatiei COMT V158M, timp de o perioada 9.3 ani, in care 69 dintre ei au dezvoltat sindrom coronarian. (15)

Rezultatele studiului arata:

• Riscul mic pentru homocisteina este normala si cu o COMT normala (risc relativ = 1)
• Risc mediu pentru homocistena crescuta si COMT nomala/heterozigot (risc relativ = 1.15)
• Risc inalt pentru homocisteina normala si COMT mutanta homozigot (risc relativ =1.40)
• Risc foarte inalt pentru homocisteina crescuta si COMT homozigot (risc relativ = 2.6)

Astfel, cunoasterea statusului mutatiilor COMT este necesara atat la persoanele cu homocisteina marita, cat si la cei care au deja antecedente personale patologice de boala cardiaca.

C. Inactivarea hormonilor estrogeni

sursa foto (16)

COMT catalizeaza urmatoarele reactii de inactivare a estrogenilor:

• la nivel mamar, catecol estrogenii cu rol in carcinogeneza, de tip 2-hidroxiestradiol (2-HO-E2) si 4-hidroxiestradiol (4-HO-E2), sunt inactivati de COMT (17)
• COMT metabolizeaza 2- si 4-hidroxi-estradiol in molecule metabolic inactive de metoxi-estradiol
• prezenta unei mutatii COMT cu scaderea activitii COMT, este factor de risc pentru cancer in tesuturile sensibile la estrogen (18), (19)
• acumularea de estrogen ce inhiba direct COMT (20) pentru care se poate folosi Di-indolil-metan (DIM), gasit in legumele crucifere, cu rol de a inhiba excesul de estrogen (6)
• per total, enzima COMT normala protejeaza de riscul de cancere reproductive prin:
  • scaderea concentratiei de hidroxi-estradiol cu rol in carcinogeneza
  • cresterea concentratiei direct proportional de metoxi-estradiol cu rol anti-cancerigen (21)

Cunoasterea statusului mutatiilor COMT se impune la:

1. femeile in perioada fertila care doresc sa inceapa tratament contraceptiv cu estrogen
2. femeile la menopauza care doresc sa inceapa terapia de substitutie hormonala cu estrogeni

In cazul in care femeile ce iau tratament cu estrogeni au mutatii COMT prezente, vor avea un risc marit de cancer in tesuturile sensibile la estrogen, mai ales daca enzima COMT trebuie sa faca fata simultan si la:

• supraincarcare cu adrenalina/noradrenalina datorita stresului cronic
• supraincarcare cu bioflavonoizi alimentari,
• deficit de metilfolat sau de B12 (vegetarieni) ce va duce la acumulare de homocisteina si SAH.

O alt scenariu clinic este o femeie cu trombofilie de tip MTHFR 677 homozigot care este si COMT V158M homozigot, ce incepe un tratament contraceptiv fara sa isi cunoasca mutatiile. Aceasta femeie are risc de tromboza / boala coronariana:

• deficit de metilfolat (datorat mutatiei MTHFR),
• acumulare de homocisteina (prin deficit de metilfolat) ce este factor de risc independent pentru tromboza,
• cresterea SAH cu inhibitie suplimentara COMT
• acumulare estrogeni ce vor inhiba suplimentar COMT si vor duce la
• acumulare de catecolamine circulatorii cu posibile efecte cardiovasculare.

D. Inactivarea nutrientilor de tip bioflavanoid

Enzima COMT este implicata in inactivarea nutrientilor de tip bioflavonoid:

• polifenoli din cafea si ceai: acid cafeic si acid chlorogenic
• quercetin.

Cafeaua contine bioflavonoide cu efecte benefice antioxidante. Cafeaua contine si cafeina care elibereaza catecolamine (3). In cazul unei COMT fara mutatii, consumul marit de cafea este asociat cu risc scazut de boala cardiovasculara

In cazul unei COMT cu mutatii, catecolaminele nu pot fi inactivate, si are loc acumularea cronica de catecolamine care vor avea un efect toxic vascular mai grav decat beneficiile consumului cronic de bioflavonoide, astfel riscul de boala cardiovasculara creste.

In cazul in care se asociaza si mutatie pe citocromul P450 CYP1A2 care metabolizeaza cafeina, riscul consumului de cafea este si mai mare (tabelul Flockhart). (22)

Acidul cafeic si acidul chlorogenic sunt compusi care trebuie metabolizati de enzima COMT. COMT necesita SAM ca si cofactor ca donor de grupare metil, rezulta cresterea SAH (SAM doneaza gruparea metil si devine SAH), iar SAH INHIBA DIRECT METILAREA ADN prin inhibitia enzimei DNMT1. Procesul metilarii duce printre altele la sinteza de ADN SI ARN, activeaza si iniba gene, functii extrem de importante in sarcina, pentru o dezvoltare normala a embrionului/fatului.

Quercetin este un compus alimentar ce inhiba COMT.  Coadministrarea aceastuia va incetini rata de metabolism a medicamentelor/neurotransmitatorilor/hormonilor metabolizati de COMT, crescand riscul de toxicitate, chiar si la persoanele heterozigote (23). 

Recomandari pentru a optimiza metabolismul estrogenilor (24) si a sustine functia enzimatica:

• evitarea fitoestrogenilor (soia, etc)
• limitarea expunerii la estrogenii chimici (pesticide, hormoni de crestere veterinari, produse de curatenie, produse de ingrijire personala, plastic BPA, chitante)
• scaderea % de grasime corporala pentru reducerea activitatii enzimei aromataza care transforma testosteronul in estrogen
• sustinerea functiei hepatice de metabolizare a estrogenilor (evitare toxice, aport de colina)
• aport suficient de acizi grasi omega 3, care sunt inhibitori de aromataza (25); 
• evitarea aportului de alcool care induce stres oxidativ, leziuni hepatice, stimuleaza aromataza
• aportul adecvat de vitamina D deoarece este un inhibitor de aromataza
• aport adecvat de magneziu, cofactor pentru enzima COMT
• evitarea cafea, cafea verde si ceai verde bogate in acid cafeic si acid chlorogenic, mai ales in sarcina.

E. Inactivarea medicamentelor ce contin gruparea catecol

Medicamentele cu grupare catecol care necesita metabolizare de catre enzima COMT daca sunt administrate la o persoana cu mutatii COMT vor supraincarca o enzima oricum lenta, ceea ce va duce la acumulare de neurotransmitatori in SNC, fenomene cardiace, etc.

Exemple de medicamente metabolizate (23) care vor determina o si mai scazuta activitate enzimatica cu supraincarcare de dopamina: Alpha-methyl DOPA, Apomorfina, Benserazida, Bitolterol, Dihidroxifenilserina, Dobutamina, Dopamina, Epinefrina, 2-Hidroxiestrogeni, 4-Hidroxiestrogeni, Isoeterina, Isoprenalina, Isoproterenal, Norepinefrina, Rimiterol.

Medicamente care inhiba activitatea enzimatica (tratament boala Parkinson): Entacapone, Tolcapone, Nitecapone, administrate la o persoana cu mutatii COMT vor inhiba suplimentar o enzima slab functionala.

Mutatia Val158Met

Cea mai cunoscuta mutatie a COMT este COMT V158M denumita si Warrior – Worrier.

Se caracterizeaza prin prezenta in lantul polipeptidic a enzimei la pozitia 158 fie a varientei Valina (Val, activitate enzimatica normala) sau Metionina (Met, activitate enzimatica scazuta), respectiv in lantul ADN fie nucleotid de tip G (codifica enzima cu activitate normala) sau A (codifica enzima cu activitate scazuta), rs#4680 (26).

Sunt posibile 3 combinatii de alele:

• ValVal, V158M -/-, activitate enzimatica crescuta (FAST variant)
• ValMet, V158M -/+, activitate enzimatica mai scazuta (NORMAL variant)
• MetMet,  V158M +/+, activitate enzimatica si mai scazuta (LOW variant), de doar 25-33% mai putin fata de varianta fast(6),  (27), (33).

Este una dintre cele mai studiate mutatii, unde prezenta de:

• G/ Val caracterizeaza comportamentul de tip Warrior (cel ce lupta):
  • COMT cu activitate enzimatica inalta,
  • nivele de dopamina scazute intrucat este inactivata rapid de COMT normala
  • rezistenta la stres crescuta intrucat nivelul de norepinefrina/epinefrina este in limite normale
  • pragul de durere inalt,
  • performanta scazuta cognitiva in conditii uzuale si crescuta in conditii de stres.
• A/ Met caracterizeaza comportamentul de tip Worrier (cel ce se ingrijoreaza):
  • COMT cu activitate enzimatica scazuta,
  • nivele de dopamina crescute in mod permanent intrucat dopamina este inactivata lent de COMT de tip Met hetero/homozigot
  • rezistenta la stres scazuta intrucat nivelul de norepinefrina/epinefrina este permanent crescut in conditii uzuale
  • pragul de durere scazut (28), (33)
  • performanta cognitiva crescuta in conditii uzuale si scazuta in conditii de stres.

Recomandari terapeutice si stil de viata

Recomandarea generala valabila, despre care am mai scris, este ca se trateaza persoana si nu mutatiile genetice. Se trateaza persoana si se face o evaluare globala a starii de sanatate de catre un medic specialist.

Recomandari pentru sustinerea activitatii enzimatice a COMT 

Dieta si stil de viata:

1. evitarea stimulantelor (amfetamine, cafea) care ar potenta simptomele date de acumularea cronica de adrenalina/epi adrenalina (6).
2. evitarea alimentelor ce contin tirozina: alcool, drojdie, carne procesata, branzeturi fermentate
3. evitare suplimente ce contin tirozina intrucat supraincarca cu derivati o enzima cu capacitate scazuta genetic
4. evitarea alimentelor modificate genetic crescute cu erbicide de tip glifosat care este donor de grupari metil si supraincarca enzima
5. evitarea obezitatii si mentinerea unui % de grasime corporala mic pentru reducerea activitatii enzimei aromataza care transforma testosteronul in estrogen
6. evitarea expunerii la estrogenii chimici suplimentari
   • pesticide,
   • hormoni de crestere veterinari,
   • produse de curatenie,
   • produse de ingrijire personala,
   • plastic BPA, chitante
   • contraceptive orale
7. evitarea fitoestrogenilor (soia, etc)
8. sustinerea functiei hepatice de metabolizare a estrogenilor
   • evitare substante hepatotoxice: medicamente, alcool, toxice profesionale etc
   • aport de colina, lecitina
9. evitare consumului de alcool care:

• • induce stres oxidativ,
  • leziuni hepatice,
  • stimuleaza aromataza (cu exceptia vinului rosu)
  • creste homocisteina serica

1. evitarea inhibitorilor enzimatici:
   • Medicamente ce competitioneaza sau inhiba enzima
   • Cafea, cafea verde, ceai verde
   • Mercur (29)

Suplimentare cu:

1. pentru a asigura un nivel de homocisteina seric normal si un SAH scazut:

• vitamina B12, in loc de metilcobalamina care este contraindicata total/partial in functie de numarul de mutatii COMT, deoarece este donor de grupare metil, se foloseste adenozilcobalamina sau hidroxicobalamina
• pentru a asigura transportul intracelular al vitaminei B12, sunt necesare nivele adecvate de litiu
• betaina e de preferat cea din alimente (sfecla rosie, brocoli, quinoa, spanac etc), decat din suplimente tip TMG; reduce homocisteinemia crescuta prin stimularea enzimei BHMT (Betaina Homocisteina Metil Transferaza), dar numai in ficat si rinichi
• metilfolat, insa sunt mult mai bine suportate sursele alimentare de folati naturali, decat suplimentare cu metilfolat, care este donor de metil.

1. Di-indolil-metan DIM, gasit in legumele crucifere, cu rol de a inhiba excesul de estrogen (6)
2. Vitamina D3 deoarece este un inhibitor de aromataza, tinand cont de mutatiile genetice
3. Acizi grasi omega 3 – inhibitor de aromataza (25); 
4. Aport de cofactori enzimatici:
   • sustinere ciclu metilare pentru  a produce suficient SAM cu metilfolat si B12
   • eventual direct cu SAMe, insa atentie deoarece este si donor de grupare metil
   • magneziu, optim de tip treonat.

Managementul stresului

1. Exercitiu fizic moderat
2. Somn minim 8-9 ore (13)
3. Evitarea stresului
4. GABA
5. Magneziu treonat, cu o foarte buna disponibilitate la nivelul sistemului nervos central
6. Magneziu si vitamina B6 (Pentamag) pentru a sustine sinteza de GABA endogen la nivelul enzimei GAD1
7. Adaptogene
   • Ashawagandha – recomand produsul Ashwagandha KSM66 Zenyth
   • Rhodiola
8. Tehnici de relaxare – muzicoterapie
9. Canabis medicinal cu CBD.

Referinte

1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/COMT#normalfunction
2. foto COMT https://www.gatewaypsychiatric.com/same-s-adenosyl-methionine/
3. http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics.htm#COMT:  Catechol–O–Methyl Transferase and VDR:  Vitamin D Receptor
4. foto Phase I&II Liver detox – Raport de interpretare mthfrsupport.com ver. 2.4, pagina 46/53
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8576124
6. https://selfhacked.com/2014/12/24/worrier-warrior-explaining-rs4680comt-v158m-gene/
7. https://en.wikipedia.org/wiki/Catechol-O-methyl_transferase
8. https://www.drbenlynch.com/methyl-group-methylation-methyl-trapping-what/
9. http://www.knowyourgenetics.com/media/pdf/Simplified%20Protocol.pdf
10. foto http://www.drkarafitzgerald.com/2014/07/31/a-pack-of-smart-hedonistic-creative-types-with-a-lot-of-anxiety-and-high-brain-dopamine-a-case-history-of-a-family-homozygous-for-the-comt-val158met-mutation
11. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/COMT#location
12. https://en.wikipedia.org/wiki/Dopamine
13. http://nancymullanmd.com/critical-keys-getting-psychiatric-symptoms-2/
14. http://www.beyondmthfr.com/a-genetic-cause-of-pain-and-anxiety-comt-mao-and-mthfr/
15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1779620/
16. http://carcin.oxfordjournals.org/content/22/10/1661/F1.expansion.html
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18192686
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571159
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26798414
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10385681
21. https://www.researchgate.net/publication/282569222_Synthesis_and_Pharmacological_Effects_of_the_Anti-Cancer_Agent_2-Methoxyestradiol
22. foto http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
23. http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/83301
24. http://main.poliquingroup.com/ArticlesMultimedia/Articles/Article/1089/Eleven_Practical_Tips_For_Optimal_Estrogen_Metabolism.aspx
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714467
26. http://www.snpedia.com/index.php/Rs4680
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395222
28. http://resqua.com/100001600189727/what-does-the-comt-gene-mutation-mean
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3967503/
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3275643/#R105

Solicitare de Consiliere nutritionala personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat, puteti lua legatura cu mine prin:

• pagina de Contact.
• e-mail la office@nutrigenomic.ro
• formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitarea dvs.

FORMULAR DE CONTACT