Acid folic sau metilfolat?

Acid folic sau metilfolat?

Pentru ca am fost intrebata de multe persoane interesate atat de administrarea acidului folic, precum si de diferentele dintre acidul folic si metilfolat, am hotarat sa cuprind in acest articol aspectele semnificative despre folati, inclusiv in contextul mutatiilor MTHFR.

Tipurile de folati

Acidul folic

• este un produs de sinteza chimica (Ref1), negasit in mod fiziologic in organism, este foarte stabil (Ref2) si se absoarbe mai bine din lumenul intestinal fata de folatii naturali, care au o biodisponibilitate de doar 80% fata de acidul folic (Ref3)
• se administreaza ca:
  • supliment alimentar (acid folic),
  • medicament (cod ATCB03BB)
  • este inclus si in unele alimente fortificate (produse de panificatie)
• NU este direct activ metabolic, ci trebuie transformat in organism prin parcurgerea mai multor etape enzimatice pentru a deveni 5-MTHF (metilfolat, folatul activ metabolic), fiind redus in ficat pentru a deveni dihidrofolat (DHF) si tetrahidrofolat (THF), sub actiunea enzimei DHFR
• in circulatia sanguina a persoanelor care suplimenteaza cu acid folic, exista un procent de acid folic care a ramas nemetabolizat (UnMetabolized Folic Acid UMFA) cu efecte negative
• majoritatea acidului folic absorbit din intestin ajunge in circulatia sanguina nemetabolizat ca UMFA cu efecte negative, in timp ce majoritatea folatilor naturali absorbiti ajung in circulatie drept metilfolat, forma activa metabolic (Ref5)
• suplimentarea cu acid folic peste 200 mcg/zi va duce la detectarea in circulatie de UMFA, care va interfera cu metabolismul folatilor o lunga perioada de timp

DiHidroFolat (DHF)

• este tipul de folat gasit in alimente (legumele verzi neprocesate termic, fasole, gasiti o lista in acest sens nutritiondata.self.com)
• este gasit la nivel intestinal si intracelular
• este un inhibitor potent al enzimei MTHFR (Ref6), (Ref7)
• dihidrofolatul este transformat in tetrahidrofolat, de catre dihidrofolat reductaza (DHFR)

TetraHidroFolat (THF)

• este un tip intermediar de folat care poate fi transformat in alte tipuri de folat
• este prezent numai intracelular
• tetrahidrofolat-ul este transformat in 10-formil THF de catre enzima  MetilenTetraHidroFolat Dehidrogenaza 1 (MTHFD1)

10-Formil THF

• deriva din THF sau din 5,10 metilen THF;
• prin enzime MTHFD1, poate fi folosit pentru sinteza de baze purinice Guanina (G) si Adenina (A)
• prin enzima MTHFD1 poate fi transformat in 5, 10-Metenil THF.

5,10-Metenil THF

• deriva din 10-Formil THF
• prin enzima MTHFD1 este convertit in 5,10 Metilen THF
• prin enzima SerinHidroxiMetilTransferaza 1(SHMT1) & B6 poate fi transformat in 5-formil THF

5-Formil THF (acid folinic)

• 

  este o forma de folat natural care se poate administra ca:

  • supliment (acid folinic)
  • medicament (Leucovorin cod ATC V03AF03)
• prin enzima MetilenTetraHidroFolat Sintaza (MTHFS) & ATP si Mg redevine 5,10 Metenil THF
• mai multe detalii despre acidul folinic si importanta folosirii lui in sarcina in articolul Acidul folinic, cel mai indicat tip de folat pentru sustinerea diviziunii celulare in sarcina, anemie, trombocitopenie

5,10-Metilen THF 

• prin enzima MTHFR poate fi transformat in metilfolat
• prin enzima Timidilat Sintaza (TYMS/TS) doneaza o grupare metil catre baza azotata pirimidinica Uracil (U / dUMP ) care devine Timidina (T / dTMP) si participa la sinteza de ADN
• prin enzima MTHFD1 poate fi transformat inapoi in 5,10-Metenil THF

5-Metil THF (5-MTHF /L-5-MTHF / metilfolat/ L-metilfolat /vitamina B9)

• este o forma de folat natural, sintetizata de organism din 5,10 Metilen THF prin actiunea enzimei MTHFR, spre deosebire de acidul folic care este un produs sintetic, fara functie biologic activa pana nu este convertit in metilfolat.
• formele naturale de metilfolat sunt de tip L sau 6S inaintea denumirii chimice, restul sunt amestecuri racemice (Ref8)
• numele de folat vine din Latina “folium” care inseamna frunza
• este principala forma de folat circulant
• este forma de folat activa metabolic, care transfera gruparea metil catre vitamina B12, si este implicat in conversia homocisteinei in metionina cu ajutorul enzimei MTRR/MTR (Metionin Sintaza) in prezenta vitaminei B12, in toate celulele din organism
• este o forma de folat care se poate administra ca supliment: L-5-MTHF 
• administrarea de metilfolat sunteaza erorile metabolice aparute ca urmare a mutatiei MTHFR 677, DHFR, astfel incat persoanele cu aceste mutatii pot sa isi compenseze defectele metabolice
• administrarea de metilfolat nu determina efectele negative ale prezentei de acid folic nemetabolizat seric UMFA
• functiile metilfolatului sunt:
  • sinteza de ADN
  • procesul de metilare a ADN
  • sinteza de proteine
  • sinteza de neurotransmitatori
  • sinteza de mielina
  • sinteza de SAMe
  • mentinerea nivelului normal de homocisteina
  • este esential pentru organism in perioadele de crestere intensa, incepand cu perioada intra-uterina.

Reactiile enzimatice necesare pentru transformarea acidului folic in metilfolat

sursa foto (REf12)

Voi detalia in ceea ce urmeaza reactiile de transformare a acidului folic in metilfolat.

1. In prima etapa a reactiei, acidul folic trebuie redus la dihidrofolat (DHF) de catre DiHidroFolatReductaza (DHFR). In aceasta reactie:

• acidul folic competitioneaza cu biopterina BH2 pentru a utiliza enzima DHFR, atat acidul folic cat si biopterina avand nevoie sa fie reduse de DHFR si astfel aceasta prima etapa este lenta (Ref9)
• exista o mare variabilitate individuala in ceea ce priveste capacitatea DHFR de a reduce acidul folic (Ref3), ceea ce face ca viteza aceastei prime etape sa fie foarte variabila
• acidul folic inhiba DHFR
• este obligatorie prezenta de NADPH 

2. In a doua etapa de reactie, dihidrofolatul (DHF) este transformat in tetrahidrofolat (THF), de catre DiHidroFolat Reductaza (DHFR).

3. In a treia etapa de reactie, tetrahidrofolat-ul este transformat in 10-formil THF de catre enzima  MetilenTetraHidroFolat Dehidrogenaza 1 (MTHFD1) in prezenta unei molecule de NADP.

4. In a patra etapa a reactiei, 10-formil THF este convertit in 5, 10-Metilen THF de catre enzima MTHFD1.

5. In a cincea etapa a reactiei, 5-10-Metilen THF este transformat in 5-Metil THF (metilfolat) de catre enzima MetilTetraHidroFolat Reductaza (MTHFR). 

In aceasta reactie:

• este obligatorie prezenta de NADPH (donor de electron) si vitamina B2 de tip FAD  pentru functionarea enzimei MTHFR
• este necesara prezenta unei enzime normale MTHFR fara mutatii 677  pentru o functionare normala
• reactia este inhibata de:
  1. dihidrofolat DHF  (Ref10),
  2. acidul folic (REf11)
  3. SAMe cu rol reglator.
• reactia este stimulata de:
  • concentratie mica de metionina (aminoacid din carne)
  • acizii grasi omega 3 DHA:

De aceea este important aportul de peste si ulei de peste in preconceptie si sarcina & la copiii cu MTHFR, la cei cu hiperhomocisteinemie

 

Dezavantaje ale administrarii de acid folic fata de administarea de metilfolat

Dezavantaje datorate ciclului enzimatic al acidului folic:

1.Trebuie parcursi toti acesti 5 pasi enzimatici pentru obtinerea de metilfolat din acid folic

2. Este necesar timp pentru parcurgerea tuturor acestor etape enzimatice

3. Este necesara prezenta cofactorilor (vitamina B2-FAD, NADPH, NADP)

4. Este necesara functionarea normala a enzimelor deci acestea nu trebuie sa prezinte mutatii genetice (calitative sau cantitative) si nu trebuie sa fie prezenti inhibitori:

• DHFR
  • exista o mare variabilitate individuala in ceea ce priveste capacitatea DHFR de a reduce acidul folic (Ref3), (Ref13)
  • acidul folic determina inhibare prin competitie pentru enzima DHFR cu scaderea reciclarii biopterinei si a sintezei de neurotransmitatori (Ref9)
• MTHFR
  • aproximativ 60% !!! din populatia caucaziana are mutatia MTHFR 677 (homozigot 10% si heterozigot 50%)  cu o capacitate functionala reziduala de doar 30%, respectiv 60-70%  (REf14)
  • dihidrofolatul, produs din acidul folic, este un inhibitor potent al enzimei MTHFR (Ref6), (Ref7)
  • acidul folic in concentratii mari este un inhibitor potent al MTHFR (Ref11)

Concluzie: persoanele care au si mutatie MTHFR 677 homozigot si iau acid folic risca o functionare extrem de redusa a enzimei MTHFR cu o sinteza extrem de scazuta de metilfolat.

5. Acidul folic determina scaderea nivelului de homocisteina extracelulara (plasmatica), dar nu si intracelular (Ref15)

6. Tratamentul cu doze mari de acid folic determina scaderea nivelului global de metilare din spermatozoizi la pacientii cu mutatie MTHFR homozigota, cu alterarea epigenomului (Ref16).

Dezavantaje datorate prezentei de acid folic nemetabolizat (UMFA):

1. suplimentarea cu acid folic de la 200 mcg/zi in sus va duce la detectia in circulatie de UMFA care va interfera metabolsimul folatilor o lunga perioada de timp (Ref 32)
2. acidul folic nemetabolizat se cupleaza preferential fata de metilfolat pe receptorul de folat de pe suprafata celulelor si metilfolatul seric nu se poate atasa de receptorii de folat celulari intrucat acestia sunt ocupati (Ref17)^. Astfel, acidul folic blocheaza efectul fiziologic al metilfolatului la nivel intracelular.
3. acidul folic nemetabolizat determina scaderea activitatii citotoxice a celulor Natural Killer (Ref18)

Suplimentarea cu acid folic creste riscul de cancer

1. consumul cronic de alimente fortificate cu acid folic (produse panificatie) si astfel cresterea aportului de acid folic alimentar este asociat cu cresterea incidentei de cancer de colon (Ref19), (Ref20), (Ref21), (Ref22), (Ref23), (Ref24), (Ref25), (Ref26)
2. consumul cronic de suplimente cu 1mg de acid folic/zi creste riscul de cancer de prostata (Ref27) 

Suplimentarea cu acid folic contribuie de la deteriorarea functiei SNC

1. consumul de acid folic poate masca deficienta de vitamina B12
2. consumul de acid folic poate contribui la deteriorarea functionarii sistemului nervos central (Ref28)

Suplimentarea cu acid folic si sarcina

1. pentru preventia defectelor de tub neural in perioada pre-conceptie este mai indicata administrarea de metilfolat fata de acid folic la persoanele cu mutatii MTHFR. (Ref29), (Ref30)
2. consumul matern de acid folic determina excretia in laptele matern de acid folic nemetabolizat cu scaderea proteinelor ce leaga folatul (FBP folate binding protein), ceea ce se traduce printr-un aport scazut de metilfolat catre nou-nascut/sugar (REf31) si procese de metilare deficiente la nou-nscut.
3. mai multe informatii legate de suplimente in sarcina rog cititi si articolul Mutatiile MTHFR, sarcina, suplimentele si stilul de viata

Ce sens are suplimentarea cu acid folic, care necesita functionarea perfecta a tuturor acestor enzime, cofactori, lipsa inhibitori, timp, plus efectele adverse, cand exista in prezent posibilitatea de a lua direct produsul final de reactie?

Este mult mai eficienta administrarea directa cu folati naturali, metilfolat sau acid folinic.

Concluzii:

1. Folositi conform recomandarii medicale suplimente cu metilfolat sau/si acid folinic.
2. Verificati etichetele tuturor suplimentelor, inclusiv al multivitaminelor pentru a verifica ce tip de folat contin.
3. Consumati legume si fructe proaspete, bogate in folati naturali.
4. Verificati etichetele produselor de panificatie, formulelor de lapte praf, produselor de diversificare pentru sugari daca acestea contin acid folic.

Surse de informare suplimentare:

1. Dr. Ben Lynch – Folic Acid vs Folate: What is the Difference?
2. Dr. Ben Lynch – Folic Acid is Affecting You Negatively
3. Dr. Ben Lynch – Why You Should Stop Taking Folic Acid
4. Dr. Ben Lynch – MTHFR and Methylation Dysfunction in Pediatrics
5. US Institute of Medicine – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114318/
6. MTHFR Gene Mutation – https://www.facebook.com/groups/230824260340671/
7. Life Extension – Why So Many People Require The Metabolically Active Form of Folic Acid
8. The Healthy Home Economist – How Folic Acid is Making Us Sick
9. Health Home and Happiness – Folate vs Folic Acid...
10. Peter Smith – Could a Gene Mutation be causing your depression or bipolar
11. MTHFR Support Australia – Avoid Folic Acid Containg Foods and Drugs National
12. Chris Kresser – Folate vs folic acid
13. Stephanie Seneff, PhD – Folic acid and glyphosate

Referinte:

1. https://www.facebook.com/groups/230824260340671/
2. https://www.youtube.com/watch?v=oZzR1NMg0hM&feature=youtu.be,
3. http://ajcn.nutrition.org/content/85/2/465.full
4. http://www.nutraingredients-usa.com/Research/Gnosis-launches-chart-to-explain-folic-acid-doses-to-consumers
5. http://ajcn.nutrition.org/content/100/2/593.full.pdf+html
6. https://youtu.be/cWFPRI6X7P4
7. https://en.wikipedia.org/wiki/Methylenetetrahydrofolate_reductase
8. http://www.seekinghealth.com/blog/folate-dangers-differences
9. https://seekinghealth.org/resource/why-you-should-stop-taking-folic-acid/
10. https://en.wikipedia.org/wiki/Methylenetetrahydrofolate_reductase
11. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
12. https://seekinghealth.org/wp-content/uploads/2015/03/PediatricPDX.pdf
13. https://www.researchgate.net/publication/236038665_Is_5-methyltetrahydrofolate_an_alternative_to_folic_acid_for_the_prevention_of_neural_tube_defects
14. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23740686
16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26307085
17. http://ajcn.nutrition.org/content/87/3/517.full
18. http://jn.nutrition.org/content/136/1/189.short
19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19190501
20. http://cebp.aacrjournals.org/content/16/7/1325.abstract
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19190501
22. http://cebp.aacrjournals.org/content/16/7/1325.abstract
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11034085
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10866310
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16638790
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551129
27. http://jnci.oxfordjournals.org/content/101/6/432.full
28. http://ajcn.nutrition.org/content/85/1/193.abstract
29. https://www.researchgate.net/publication/236038665_Is_5-methyltetrahydrofolate_an_alternative_to_folic_acid_for_the_prevention_of_neural_tube_defects
30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16825690
31. http://ajcn.nutrition.org/content/89/1/216.long
32. http://www.quatrefolic.com/quatrefolic_vs_folic.php

Solicitare de Consiliere nutritionala personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat, puteti lua legatura cu mine prin:

• pagina de Contact.
• e-mail la office@nutrigenomic.ro
• formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitarea dvs.

FORMULAR DE CONTACT