Mutatiile MTHFR, sarcina, suplimentele si stilul de viata

Mutatiile MTHFR, sarcina, suplimentele si stilul de viata

cest articol este dedicat tuturor celor cu care ma intreaba ce este de facut daca esti purtatoare de mutatii MTHFR si iti doresti un copil. Am incercat sa adun in acest articol cat mai multe informatii concrete si practice, necesare pentru pregatirea de si in sarcina, lucruri de care m-am lovit si eu, teste de laborator si suplimente pe care le-am folosit si eu, in asa fel incat cine va citi acest articol sa ramana cu cateva recomandari care sa ii fie de folos.

Mutatiile MTHFR

Mutatia MTHFR C677T

Pentru cine nu a citit articolul dedicat mutatiei MTHFR 677, mutatia MTHFR C677T determina scaderea capacitatii enzimei MTHFR de a sintetiza metilfolat (5 metil-tetra-hidro-folat sau L-5-MTHF) din precursorul acestuia (5,10 metilen tetra-hidro-folat), ceea ce poate duce la o concentratie scazuta de metil-folat in sange si consecutiv poate duce la cresterea concentratiei de homocisteina serica.

Scaderea capacitatii enzimatice functionale de a sintetiza metilfolat depinde de numarul de mutatii 677 (hetero sau homo zigote) si de asocierea suplimentara cu mutatia 1298.

Tabel 1 – Activitatea enzimatica reziduala a MTHFR in functie de mutatiile prezente

Homocisteina serica crescuta este un factor de risc pro-trombotic, care determina tromboze vasculare inclusiv placentare, si este asociata cu defecte de tub neural si avort spontan. (2)

Dupa cum puteti citi aici pe blog cat si pe website-urile de profil la nivel international despre mutatiile genei MTHFR, in cazul mutatiilor MTHFR 677 este contraindicat acidul folic.

In plus, acidul folic prezinta o serie de efecte secundare si dezavantaje fata de folosirea directa a produsului final de metabolism, metilfolat, dupa cum am scris deja in articolul Acid folic sau metilfolat.

Mutatia MTHFR heterozigot compusa 677 & 1298

Este combinatia cea mai grava de mutatii MTHFR, unde defectele genetice se potenteaza, fiind prezente ambele defecte si ale reactiei forward cu sinteza scazuta de metilfolat si ale reactiei backward cu sinteza scazuta de BH4. Poate duce la hiperhomocisteinemie si astfel la tromboze, avort spontan, defecte de tub neural.

Mutatia MTHFR 1298

Mutatia heterozigota 1298 este cea mai usoara forma de mutatie MTHFR, si atat mutatia heterozigota, cat si cea homozigota MTHFR 1298 NU dau hiperhomocisteinemie si astfel in general nu aduc probleme majore in sarcina.

Pentru sustinerea organismului matern cu aceasta mutatie, cel mai bun tip de folat este acidul folinic.

Pentru informatii detaliate va rog sa cititi articolul dedicat acestei mutatii, Mutatia MTHFR 1298.

Teste de laborator la mama

Diagnostic trombofilii

Pentru a avea o imagine cat mai completa si complexa a parametrilor starii de sanatate din punct de vedere a mutatiilor MTHFR si a altor mutatii asociate, precum si a echilibrului hemostatic, analizele de laborator pe care le recomand sa fie efectuate pre-conceptional si in timpul sarcinii la mama sunt:

1.Un test genetic metabolic extins pentru verificarea mutatiilor punctiforme de tip SNP.

Recomand kitul Ancestry care verifica prezenta a peste 700.000 SNP-uri, necesare pentru un diagnostic complex si tratament personalizat nutrigenomic.

Exemple de gene testate de kitul Ancestry (si alte kituri similare):

• Ciclul folatilor: SLC19A1, DHFR, FOLR1, MTHFD1, MTHFD1L, SHMT1, MTHFS,  MTHFR 1298/ 677,
• Ciclul metilarii : MTR, MTRR, BHMT, MAT1A,
• Metabolism estrogeni: CYP1B1, COMT, MTHFR, GST
• Metabolism vitamina B12: TCN1, TCN2, MTR, MTRR, MMUT, MMAB
• Metabolism vitamina B1: TKT, TPK1, TKTL1
• Metabolism histamina: HNMT, DAO, metilare
• Ciclul transsulfurarii: CBS, GST, GSR, GSS, SOD, CAT
• Neurotransmitator cu efect excitator: DHFR, NOS3, PNMT, DBH, GCH1, TH, DDC, PAH, GAD1, AANAT, COMT, MAOA, TPH
• Enzime de transmetilare: COMT, HNMT, BHMT, GAMT, PNMT, PEMT, SHMT1
• Mitocondrie si sinteza de energie: MMAB, MUT, AMPD1, GCH1
• Enzime de protectie pentru stresul oxidativ: CAT, PON1, SOD2, SOD3, GST, GSS, GSR, eNOS, GPx
• Enzime de detoxifiere: GST, GSS, GSR, GPx, etc.

Mai multe detalii gasiti aici :

• Diagnostic genetic.
• Teste genetice

De preferat ca testarea genetica sa fie facuta pre-conceptional, pentru a sti de la inceput care sunt mutatiile genetice de interes in aria trombofiliei. De precizat ca nu este inclus in acest test atat de complex si testarea pentru deletia/insertia PAI-1 4G/5G, care trebuie facuta separat.

2. Panelul de teste de trombofilie ereditara si dobandite este ideal sa se faca INAINTE de a ramane insarcinata, de a pierde sarcini, de a lua tratamente contraceptive. Aceste teste sunt:

Trombofiliile ereditare, teste disponibile in laboratoarele din Romania:

1. mutatia homo/heterozigota G1691A a genei factorului V al coagularii (factorul V Leiden)
2. mutatia homo/heterozigota H1299R a genei factorului V al coagularii (factor V HR2)
3. mutatia homo/heterozigota G20210A a genei factorului II Protrombina al coagularii
4. mutatia homo/heterozigota C677T a genei MTHFR
5. mutatia homo/heterozigota A1298C a genei MTHFR
6. mutatia homo/heterozigota Val34Leu a genei factorului XIII al coagularii
7. mutatia homo/heterozigota 675 4G/5G a genei PAI 1
8. mutatia homo/heterozigota 844 a genei PAI-1
9. mutatia homo/heterozigota 455 G>A a genei pentru fibrinogen
10. mutatiile EPCR
11. deficienta de antitrombina III
12. deficienta de proteina C
13. deficienta de proteina S.

Trombofiliile dobandite:

1. concentratia crescuta de homocisteina serica (hiperhomocisteinemia)
2. prezenta de anticorpi din Sindromul antifosfolipidic (SAFL):
   • anticorpii anticardiolipina,
   • anticoagulantul lupic,
   • anticorpii antibeta 2 glicoproteina I.

Teste de biochimie, hematologie

1.Concentratia serica de folati serici 

• test nespecific pentru metilfolat intrucat testul sumeaza toate tipurile de folat seric (acid folic seric nemetabolizat UMFA, metilfolat, acid folinic etc). Este bine sa fie facut pre-conceptional, intrucat se recomanda un tratament de suplimentare cu folat cu cel putin 3 luni pre-conceptie si se foloseste acest test pentru a verifica tratamentul.
• exemple de laboratoare (lista nu este completa): Synevo, Medcenter, Bioclinica.

2. Concentratia de folat eritrocitar 

• exemple de laboratoare: Bioclinica, Medlife, Synlab
• arata statusul concentratiei de folat intracelular, mult mai relevant si specific decat cel seric.

3.Concentratia serica de homocisteina

• trebuie repetata regulat pentru a o mentine in jur de intervalul optim 6-7 micromol/L.
• exemple de laboratoare pentru homocisteina serica: Medcenter, Synevo.

4. Concentratia serica de vitamina B12 (metilcobalamina).

• Exemple de laboratoare: Medcenter, Synevo.

5. Concentratia urinara de acid metilmalonic – se indica in caz de suspiciune deficit de B12

6. Concentratia eritrocitara de magneziu:

• Mg este esential pentru sinteza de ADN si ARN
• Mg este complexat de ATP si esential pentru energia celulara
• Mg este implicat in conductia nervoasa, transportul ionic, si cofactor pentru multe enzime
• Exemple de laboratoare: Medlife.

7. Hemograma cu urmarirea indicilor eritrocitari

• hemoglobina, hematocrit pentru a verifica o eventuala anemie
• VEM (volumul eritrocitar mediu):
  • creste in deficienta de folat/B12 (anemie megaloblastica)
  • scade in deficit de fier (anemie feripriva)
• numar plachete (trombocite)

8. Sideremie, feritina si urmarire VEM

• Scopul acestor teste este de monitorizare a necesarului/deficitului de fier.
• Exemple de laboratoare pentru sideremie: Medcenter Sideremie, Feritina, Bioclinica, Medlife.

9. D-Dimeri

• nivel optim sub 0.5 mg/dl.
• exemple de laboratoare: Medcenter, Synevo, Bioclinica.

10.Activitate anti Factor X activat

• pentru monitorizarea tratamentului anticoagulant injectabil (ex. Clexane
• in scop profilactic, acest parametru trebuie mentinut in intervalul desemnat pe buletinul de analiza
• exemple de laboratoare: Synevo, Bioclinica(3.5zile), Medlife Grivita(9zile).

11. Testul monomerilor de fibrina. 

• Exemple de laboratoare: Medlife, Bioclinica.

12. Screening de coagulare PT, AP, APTT

13. Functia tiroidiana: T3, free T3, T4, free T4, TSH, anti TPO, anti TG, revers T3.

14. Analize uzuale de screening si adaptate pentru fiecare pacienta etc.

Teste de laborator la tata

Ideal, ar fi bine sa se faca la tatal viitorului copil, pre-conceptional, un test genetic metabolic extins (recomand kitul Ancestry) pentru cunoasterea tuturor mutatiilor asociate, mai ales pentru cunoasterea mutatiilor homozigote, ce se vor transmite cu siguranta la embrion ca mutatii heterozigote

Riscul trombotic in sarcina la persoanele purtatoare de mutatii MTHFR

Sarcina este in mod fiziologic o stare caracterizata de hipercoagulabilitate. (3) (4)

Prezenta de mutatii incadrate la trombofilii ereditare si/sau dobandite creste riscul de a dezvolta o tromboza variabil, in functie de tipul mutatiei.

Atitudine terapeutica

Suplimente

Eu recomand suplimentare bio-identica cu molecule identice cu ceea ce exista in mod normal in organism, active direct metabolic, cum este de ex. metilfolatul.

Mutatia MTHFR C677T determina scaderea capacitatii enzimei MTHFR de a sintetiza metilfolat (5 metil-tetra-hidro-folat) din precursorul acestuia (5,10 metilen tetra-hidro-folat), ceea ce poate duce la o concentratie scazuta de metil-folat in sange.

1. Metilfolat

Analizele care trebuie facute la inceputul si pe parcursul tratamentului cu metilfolat sunt:

• concentratie serica de folat
• concentratie intraeritrocitara de folat
• concentratie serica de homocisteina
• optional test FRAT (anticorpi anti receptor de folat alfa)
• dozare intracelulara de metaboliti intermediati de folat si status metilare

Doza recomandata standard international de metilfolat in preconceptie si in sarcina este de 800 mcg/zi, insa aceasta va fi ajustata de medicul clinician in functie de fiecare pacienta.

Scopul suplimentarii cu metilfolat este:

• compensarea metabolica a defectelor genetice astfel incat sa acopere nevoile mamei si fatului de metilfolat
• functionarea optima a ciclului metilarii:
  • previne aparitia hiperhomocisteinemiei
  • scade riscul aparitiei defectelor de tub neural.

Fara acid folic

Este de evitat folosirea de acid folic, si in acest sens este bine sa se verifice etichetele alimentelor, intrucat unele sunt fortificate cu acid folic (se adauga in faina de grau acid folic) si vitaminele prenatale ce pot contine acid folic.

2. Acidul folinic

Este un tip de folat fiziologic care este necesar mai ales la cei cu mutatie MTHFR 1298 si in conditii de sustinere a diviziunii celulare – sarcina, anemie, trombocitopenie etc.

Mai multe detalii despre acidul folinic si importanta folosirii lui in sarcina in articolul Acidul folinic, cel mai indicat tip de folat pentru sustinerea diviziunii celulare in sarcina, anemie, trombocitopenie.

3. Vitamina B12

Inainte de a lua B12, trebuie verificata concentratia de B12 de plecare prin masurarea concentratiei serice de B12, a vitaminei B12 de tip holotranscobalaminei si eventual a concentratiei serice de acid metilmalonic.

Vitamina B12 este necesara pentru:

• functionarea optima a ciclului metilarii
• tratamentul hiperhomocisteinemiei.

Femeile gravide cu hiperhomocisteinemie au un risc crescut de a avea avort spontan si chiar fat cu defecte de tub neural, de aceea este extrem de important ca inainte de conceptie homocisteina sa fie monitorizata si adusa la un nivel seric 6- 7 micromol/L.  (2)

Recomandarile in cazul hiperhomocisteinemiei sunt detaliate in articolul dedicat Homocisteina.

Fara ciancobalamina

Ciancobalamina este o forma de vitamina B12 care contine gruparea cian, care este metabolic inactiva, si care pentru a deveni activa trebuie convertita in metilcobalamina, astfel necesitand prezenta unei grupari metil.

In loc ca organismul matern sa primeasca o grupare metil, sub forma de metilB12, atat de necesara, primeste o grupare cian care va consuma o grupare metil pentru conversia in forma activa de B12 de tip metilB12.

Astfel administrarea de cianB12 va duce la carenta de grupari metil si este o povara metabolica.

Forme recomandate de B12 sunt metil-cobalamina, adenozil-cobalamina si hidroxi-cobalamina, ultimele doua mai ales la persoanele cu mutatii COMT care nu tolereaza exces de grupari metil, dupa cum am detaliat in articolul Ciancobalamina si MTHFR 677: contraindicatii si alternative.

4. Acizi grasi Omega 3 DHA si EPA

Suplimentare cu acizi grasi esentiali omega 3 DHA si EPA, extrem de importanti in dezvoltarea si functionarea normala a sistemului nervos & retinei.

• DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.
• DHA este extrem de important pentru dezvoltarea fetala a creierului si retinei in timpul celui de-al treilea trimestru si continuand pana la 18 luni dupa nastere.
• EPA probabil ca sustine transportul trasplacentar de DHA si absorbtia intracelulara.
• Pentru dezvoltarea neurologica normala a fatului, femeile gravide au un necesar zilnic minim de:
  • 450 mg DHA
  • 250 mg EPA.

5. Vitamine prenatale

Recomand vitaminele prenatale care contin B12, metilfolat si acid folinic.

Medicamente

Tratament antiagregant

Tratamentul cu antiagregante (de tip aspirina) este recomandat numai de catre medicul clinician.

Tratament anticoagulant injectabil

Tratamentul cu heparine cu greutate moleculara mica LMWH (ex. Clexane) se face sub coordonarea unui medic hematolog si cu monitorizarea nivelului activitatii anti Factor Xa care trebuie sa fie mentinut in intervalul profilactic, interval stabilit de fiecare laborator. (5)

Medicamente

Lista medicamentelor pentru care exista o atentionare speciala tinand cont de statusul mutatiei MTHFR:

• anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv) (6)
• antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.)
• colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
• anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
• antibioticele care contin sulf si inhiba dihaidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
• acid folic separat sau in multivitamine prenatale

Dieta si stil de viata

1. Dieta sanatoasa, echilibrata si proaspata:

• fara mancare conservata (veche, aditivi, cu posibila contaminare cu aluminiu)
• fara mancare doar afumata si nepreparata termic
• fara alimente de orginale animala in stare cruda (maioneza cu ou crud, icre, sushi, peste doar afumat),
• fara junk food
• fara alimente modificate genetic
• fara cereale & legume cultivate cu erbicide
• fara seafood (creveti, caracatita, scoici etc) datorita riscului de contaminare cu mercur.

2. Dieta care sa contina grasimi sanatoase:

• ulei de masline extravirgin
• unt de cocos
• avocado
• peste – atentie insa la tipul de peste sa nu fie de crescatorie intensiva si la contaminarea cu mercur.

3. Expunere la soare dimineata intre 8 si 12 pentru vitamina D. In cazul valorii scazute a nivelului seric de vitamina D 1,25 hidroxi (forma circulatorie) este nevoie de suplimentare.

4. Aport suficient de fructe si legume BIO, proaspete, neprocesate termic pentru pastrarea continutului de folat natural, fara aport de pesticide, erbicide.

5. Fara alcool, deoarece creste homocisteina serica si creste consecutiv riscul de a dezvolta o tromboza.

6. Fara fumat

7. Cosmetice si produse de ingrijore personala doar BIO, fara produse de sinteza petro-chimice

8. Detergenti de rufe doar BIO intrucat hainele sunt in contact direct cu pielea. Recomand produsele de pe website-ul eubio.ro.

9. Preventia trombozelor prin evitarea factorilor generali de risc pro-trombotici :

• sedentarism,
• obezitate
• imobilizare prelungita
• fumat
• hipercolesterolemie
• hipertrigliceridemie

10. Scaderea expunerii la toxine:

• fara plastic (cu BPA) in contact direct cu alimentele prin obiceiul de a manca, bea, pastra alimente/bauturi in cutii de plastic
• fara carne crescuta cu hormoni de crestere, antibiotice (oua, pui/peste de crescatorie intensiva)
• fara soia si derivate (lapte/tofu) intrucat majoritatea produselor cu soia contin soia modificata genetic
• evitare expunere la aluminiu: deodorante, folie de gatit, detergenti, cosmetice, etc.)
• fara vopsire chimica a parului, doar cu produse naturale pe baza de henna

11. Hidratarea organismului:

• cu apa cu hidrogen molecular pentru combaterea radicalilor liberi de oxigen
• cu sucuri facute in casa
• fara bauturi energizante,
• fara bauturi carbogazoase
• cu suc de sfecla rosie (deoarece contine betaina si scade homocisteina serica).

12. Scadere expunere la campuri electromagnetice EMF (7):

• scaderea expunerii la telefoane 4G/5G cu contact direct pe cap/corp
• router wifi inchis pe durata noptii
• fara folosirea cuptorului cu microunde in bucatarie

13. Timp pentru odihna si relaxare.

Referinte

1. http://www.iversongenetics.com/mthfr.html
2. http://circ.ahajournals.org/content/111/19/e289#ref-7
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21190511
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713624
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4691677/
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1540135
7. https://www.jackkruse.com/emf-5-what-are-the-biologic-effects-of-emf/