• Skip to primary navigation
  • Skip to main content
  • Skip to primary sidebar

Tu esti doctorul tau

Blog despre mutatii MTHFR si metilare

  • Blog
    • Arhiva
    • Despre blog
    • Politica de prelucrare a datelor personale
    • Politica de confidentialitate
  • Sarcina
  • Neuro
  • MTHFR
  • Mutatii
  • Labs
  • Teste
  • Links
    • Carti
    • Ulei de peste arctic EQ
    • Extract OLIVUM maslin
    • Kit Ancestry
    • Acid folinic emag
    • Acid folinic Amrita
    • Metilfolat emag
    • Metilfolat Amrita
    • Jeleuri CBD Hempworkx
    • CBD Hempworkx
    • Optimal Prenatal emag
    • Optimal Prenatal Amrita
  • TRS
  • Contact
    • Despre mine
    • Consiliere nutritionala in autism
    • Consiliere nutritionala in preconceptie si sarcina
    • Consiliere nutritionala in intoleranta la histamina
    • Interpretare analize
Home › Blog › Mutatii genetice asociate cu deficit de BH4
Mutatii genetice asociate cu deficit de BH4

Mutatii genetice asociate cu deficit de BH4

Posted 4 August 2017
Last updated 17 July 2024

Previous Post
Next Post

BH4

Tetrahidrobiopterina sau THB, BH4 este un agent reducator foarte potent, cu multiple roluri fiziologice in organism. Despre BH4 am mai scris si in articolul MTHFR 1298.

In acest articol voi detalia cauzele genetice ale deficientei de BH4, rolurile fiziologice ale acestei molecule, metode de compensare metabolica recomandate la persoanele cu deficit de BH4.

Sinteza de BH4

BH4 este produsa in organism prin reactiile (Ref1):

 (Ref17)

1.Reactia principala de sinteza a BH4: Sinteza de novo din GTP de catre enzimele GTPCHI, PTPS, GFRP, SP

2.Reactia de back-up de sinteza a BH4: 

  • enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2
  • in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat.

3.Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR): Recicleaza BH2 inapoi in BH4.

4.Enzima MTHFR:

  • Catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat.
  • Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR mutante 1298. (Ref2)

Rolurile fiziologice ale BH4 in organism si reactiile biochimice

BH4 are functie de cofactor in urmatoarele reactii enzimatice (Ref3), (Ref4):

A. Ciclul ureei

  • BH4 are rol in detoxifierea de amoniac (NH3), a carui acumulare este toxica pentru sistemul nervos centralBH4 NO citrulina
  • BH4 are rol de cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS (endoteliala eNOS, inducibila iNOS, neuronala nNOS), cu sinteza de L-citrulina si [NO·]  din L-arginina in prezenta de NADPH si O2 (Ref5) :
    1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·], cu rol vasodilatator
    2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit (ONOO−), ce este un puternic oxidant pro-inflamator
    3. absenta BH4 duce la formarea de anion superoxid (O2·−), pro-inflamator oxidant puternic la nivelul celulei endoteliale vasculare.

Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.!!!

B. Sinteza de tirozina

Tirozina se sintetizeaza din fenilalanina, un aminoacid, in prezenta de:

  • enzima Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH in engleza)
  • BH4 cu rol de cofactor pentru enzima Fenil Alanin Hidroxilaza
  • oxigen (O2)
  • enzima DHPR, enzima care recircula BH4.

Reactia enzimatica este mai jos:

Fenilalanina + BH4 + O2  PAH DHPR>> Tirozina + BH2 + H2O  

BH4 fenilalanina (Ref22)

Scaderea randamentului acestei reactii enzimatice duce la acumularea de fenilalanina si scaderea sintezei de tirozina, cu simptome multiple incadrate in sindromul fenilcetonuriei congenitale (PKU).

Fenilcetonuria apare prin:

1.mutatii ale genei enzimei Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH)

2.mutatii autosomal recesive ale genelor care sintezei de novo a BH4 din GTP:

  • mutatii gena GCHI
  • mutatii gena SPR

3.este agravata de alte mutatii si conditii medicale care reduc BH4 disponibil:

  • stresul oxidativ cu sinteza de radicali liberi de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere si care sunt implicati in fenomenele de imbatranire cerebrala accelerata (Ref6)
  • sinteza crescuta de amoniac din:
    1. consumul crescut de proteina animala – dietele cu aport predominant de proteina animala, in special din carne rosie (porc, vaca, vanat, miel etc)
    2. sinteza de amoniac de catre enzima CTH prin degradarea cistationinei in cisteina, amoniac si alfa ketoglutarat
    3. sinteza de amoniac de catre enzima CSE prin degradarea cisteinei in piruvat, hidrogen sulfurat si amoniac
    4. sinteza de amoniac de catre enzima MAOA prin degradarea aminelor biogene cu eliberare de amoniac si H2O2.
  • scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin scaderea activitatii enzimelor:
    1.  DiHidroFolatReductaza (DHFR) din ciclul folatului:
      • DHFR catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF), necesitand concentratii crescute de metilfolat,
      • enzima DHPR are o mare variabilitate individuala si este oricum foarte lenta, necesitand NADPH pentru functionare
      • scaderea activitatii DHFR apare in:
        • deficienta de metilfolat (mutatii MTHFR, MTR, MTRR etc) duce la scaderea reactiei de reciclare a BH4 in BH2
        • prezenta de inhibitori ai enzime DHFR:
          • acidul folic!!! duce la scaderea reciclarii BH4
          • medicamente: Metotrexat
        • mutatii genetice ale DHFR
    2. MTHFR 1298 din ciclul folatului:
      • enzima MTHFR normala catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat
      • prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAMe de enzima cu scaderea sintezei de BH4; mutatia MTHFR 1298 duce la sinteza unei proteine termostabile ca structura, dar cu activitate enzimatica crescuta la concentratii mari de metilfolat.dhpr BH4 BH2
      • Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR 1298.(Ref2)
    3. DiHidroPteridinReductaza (DHPR) din ciclul reciclarii BH4 datorita:
      • mutatii genetice ale genei DHPR
      • inhibitori (plumb, mercur, in special aluminiu) (Ref7) ; (Ref8)
      • eventual si acumularea de aluminiu in prezenta mutatiei genei Glutation Transferaza (implicata in detoxifierea de metale grele, prin transferul glutationului pe metalele grele de eliminat):  (Ref9), (Ref10)

C. Sinteza de neurotransmitatori

BH4 este folosit in metabolismul tirozinei de catre enzima tirozin hidroxilaza si in metabolismul triptofanului de catre enzima triptofan hidroxilaza.

1.Pe linia metabolica a tirozinei

Tirozina se poate  folosi pe 3 cai metabolice:

melanine

  1. pentru sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine (L-DOPA, Dopamina, Norepinefrina, Epinefrina):
    • Tirozina + BH4  (in prezenta Tirozin Hidroxilazei) = L-DOPA
    • din L-DOPA se sintetizeaza Dopamina (in prezenta Dopa Decarboxilaza)
    • din Dopamina se sintetizeaza Norepinefrina (in prezenta Dopamine beta Hidroxilaza)
    • Norepinefrina + SAM in prezenta PNMT  (PhenilethanolamineNMetilTransferaza)= Epinefrina
  2. pentru sinteza de hormoni tiroidieni:T3 (tri-iodo-tironina din 2 molecule de tirozina si 3 molecule de Iod) si T4 (tiroxina din 2 molecule de tirozina si 4 molecule de Iod)
    • Deficienta de BH4 va duce la sinteza scazuta de T3 si T4 care vor conduce la cresterea TSH si instalarea hipotiroidismului congenital.
  3. sintetiza de pigment cutanat melanina.
    • din L-DOPA se formeaza DOPA quinonele din care se formeaza eumelaninele si feomelaninele
    • Deficienta de BH4 duce la deficienta de tirozina care duce la deficienta de melanine cu piele de culoare deschisa la pacientii cu PKU sau chiar albinism (Ref11)
2. Pe linia metabolica a triptofanului

Exista 2 cai de utilizare a triptofanului:

  1. sinteza de neurotransmitatori de tip indolamine (Serotonina si Melatonina):
    • Triptofan + BH4 (in prezenta Triptofan Hidroxilaza) = 5 Hidroxi Triptofan
    • din Hidroxi Triptofan se sintetizeaza Serotonina cu rol de neurotransmitator implicat in reglarea dispozitiei, deficienta de serotonina duce la depresie
  2. sinteza de melatonina
    • din Serotinina se formeaza N Acetil Serotonina
    • Din N Acetil Serotonina se formeaza Melatonina 

Linii terapeutice pentru cresterea disponibilitatii de BH4

1. Dieta PKU la pacientii cu PKU 

  • cu continut controlat minim de fenilalanina
  • INTERZIS consumul de bauturi carbogazoase si indulcitori ce contin aspartam (Nutrasweet) care contine fenilalanina deoarece fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, astfel consumul de aspartam va agrava simptomatologia.

2. Analog de BH4

  • scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
  • intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine (Ref12)
  • este foarte scump, vezi lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref13), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07
  • Prin Programul national de boli rare, pacientii (adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina BH4) primesc tratament GRATUIT.

3. Suplimentare direct cu BH4 

4. Suplimentare cu vitamina B12

  • la pacientii care au consum redus de proteina de origine animala, si aportul pe cale alimentara de B12 este redus de aceea se verifica intai prin teste de laborator concentratia de B12 si se suplimenteaza in consecinta daca si cat este nevoie
  • se suplimenteaza cu B12 de tip metil / adenozil / hidroxi cobalamina , NU cian cobalamina
  • aportul de B12 ca supliment va sustine functionarea ciclului metilarii si sinteza de SAM cu rolurile:
    • este cofactor esential pentru functia enzimei PNMT (PhenilethanolamineNMetilTransferaza) si sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine – Epinefrina din tirozina, in glanda suprarenala, inima si creier
    • are rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4 din BH2
    • SAM este important pentru stabilizarea proteinelor, inclusiv pentru mielina, la nivel de sistem nervos central si periferic (Ref14), iar deficienta de SAM va duce la scaderea sintezei de mielina (Ref15), (Ref16)

5. Suplimentare cu SAMe

  • nu recomand administrarea de SAMe direct, cred ca este mai bine sa fie sustinut ciclul metilarii pentru sinteza de SAM proprie, doarece SAM este cofactor pentru foarte multe reactii enzimatice si o suplimentare in exces ar avea mai multe efecte negative decat pozitive
  • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
  • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAM cat este necesar.

6. Suplimentare cu metilfolat

  • molecula de metilfolat creste concentratia de BH4 prin urmatoarele mecanisme:
    1. datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS) din radicali liberi de peroxinitrit (actioneaza ca un scavenger de radicali liberi)
    2. creste reciclarea BH4 din BH2 (Ref17)
  • Acidul folic scade concentratia de BH4 si este contraindicat

7. Suplimentare cu acizi grasi omega 3 cu urmatoarele functii:

  • EPA si DHA stimuleaza functia forward a enzimei MTHFR, cu sinteza crescuta de metilfolat cu rolurile mai sus mentionate
  • EPA si DHA dau flexibilitatea membranelor celulare neuronale din creier necesara pentru o functionare adecvata; celulele nervoase comunica intre ele prin schimbul de neurotransmitatori si pentru a face acest lucru, membranelor lor trebuie sa fie moi si pliabile (Ref18)

Eu folosesc si recomand uleiul de peste cu 84% continut de EPA si DHA produs de firma Eqology.

DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.

Aportul de acizi grasi omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.

Mai multe detalii in articolul Ulei de peste arctic Eqology si pe grupul de facebook Eqology-ulei de peste arctic. Persoanele care doresc sa isi faca cont de client pentru a cumpara acest ulei de peste pot folosi ID-ul meu ca sponsor 15295217 la adresa https://ro.eqology.com/login.php?do=login_screen.

8. Vitamina C creste concentratia intracelulara de BH4 prin mecanismele :

  • creste biodisponibilitatea de oxid nitric (Ref19)
  • tamponeaza radicalii liberi (scavenger)
  • cea mai buna forma de vitamina C este cea liposomala

Vitamina C contracareaza efectele negative ale radicalilor liberi care apar datorita deficientei de BH4.

9. Scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4:

  • Suplimentare cu citrulina: produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
  • Suplimentare cu Ammonia Support de la Dr Amy Yasko ce contine nucleotide ARN.
  • Folosirea de carbune medicinal
    • pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
    • are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.

10. Eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4.

Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :

  1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
  2. fara alimente modificate genetic
  3. modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
  4. cosmetice bio, fara conservanti chimici
  5. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
  6. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
  7. fara expunere profesionala la noxe
  8. inlocuire plombe cu amalgam
  9. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

11. Evitare stress oxidativ (infectii, leziuni) pentru prevenirea formarii de radicali liberi care ar consuma si mai mult din BH4. (Ref20)

12. Evitare medicamente ce inhiba enzima DHFR:

  • acid folic !!!
    • scade concentratia de BH4 si este contraindicat
    • atentie la suplimentele nutritive proteice care au acid folic in compozitie
  • metotrexat (anti folat)
  • medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
  • antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)
  • colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
  • anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv de folat)

 13. Evitarea expunerii prelungite la soare doarece radiatia UV scade BH4. (Ref21)

Multa sanatate!

Referinte

  1. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
  2. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
  3. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
  4. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.1140/pdf
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110609
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2567838
  8. http://www.quicksilveracademy.com/images/art/PDF/Effectsmetals.PDF
  9. https://youtu.be/Xzaxhlj0Od0
  10. https://youtu.be/-R9P030Q1sk
  11. http://www.nature.com/nrneurol/journal/v11/n7/fig_tab/nrneurol.2015.86_F1.html
  12. http://survivingmthfr.blogspot.ro/2012/06/mthfr-a1298c-polymorphism_04.html
  13. http://www.ms.gov.ro/documente/Anexa%201_1223_2492.xlsx
  14. http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/20-A1-SAMe.pdf
  15. http://suzycohen.com/articles/methylation-problems/
  16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
  17. http://jap.physiology.org/content/115/7/951
  18. http://www.diagnosisdiet.com/bipolar-disorder-and-omega-3-fatty-acids/
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11243424
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11811523
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24773158

Solicitare de Consiliere nutritionala personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat, puteti lua legatura cu mine prin:

  • pagina de Contact.
  • e-mail la office@nutrigenomic.ro
  • formularul de mai jos.
Voi raspunde personal la solicitarea dvs.

FORMULAR DE CONTACT

    Numele si Prenumele dvs*

    Adresa dvs de email*

    Titlu email

    Mesajul dvs*

    CAPTCHA*
    Please prove you are human by selecting the cup.

    NOTA: Campurile marcate cu asterisc* sunt obligatorii.

    Previous Post
    Next Post

    Filed Under: Blog, Mutatii genetice, Neurotransmitatori, Nutrigenomica, Omega 3 , Tagged With: BH4, DHA, DHPR, EPA, fenilalanina, fenilcetonurie, metilfolat, MTHFR, neurotransmitatori, NO, PKU, tirozina, triptofan, ulei de peste Eqology

    Reader Interactions

    (4) Comments

    Leave a Reply Cancel reply

    Your email address will not be published. Required fields are marked *

    This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

    Primary Sidebar

    Despre mine

    Sunt Dr. Iosefina Speers, medic specialist medicina de laborator si tehnician nutritionist si scriu pe acest blog despre mutatiile genei MTHFR si metilare.
    Read More…

    Abonare la blog

    Dirty genes

    Articole

    • Despre MTHFR, functii & mutatii 40k views | posted on April 19, 2015

    • MTHFR 677 Mutatia MTHFR 677 25.2k views | posted on August 21, 2015

    • MTHFR 1298 Mutatia MTHFR de tip A1298C 17.9k views | posted on August 20, 2016

    • homocisteina Homocisteina 13.9k views | posted on January 12, 2017

    • metilfolat Acid folic sau metilfolat? 13.2k views | posted on August 2, 2016

    • Mutatiile MTHFR, Sarcina, Suplimentele si Stilul de viata Mutatiile MTHFR, sarcina, suplimentele si stilul de viata 12.7k views | posted on May 6, 2017

    • Trombofilie Ereditara Trombofilie ereditara 12k views | posted on July 13, 2016

    • Ulei de peste arctic Eqology 8.3k views | posted on July 15, 2017

    • diagnostic genetic Diagnostic genetic 6.3k views | posted on February 12, 2015

    • acid folinic Acidul folinic, folat bio-identic ce sustine diviziunea celulara 5.2k views | posted on September 28, 2018

    • expresia genetica Expresia genetica pentru MTHFR si PAI-1 4.8k views | posted on March 8, 2018

    • mutatiile comt Mutatiile COMT 3.8k views | posted on October 29, 2016

    • Optimal Prenatal emag
    • Metilfolat emag
    • Acid folinic emag
    • Acid folinic Amrita
    • Metilfolat Amrita
    • Set 3TRS glass
    • Jeleuri CBD
    Home | Disclaimer | Politica de Confidentialitate| | Copyright | Politica Prelucrare Date Personale

    Tu esti doctorul tau este un blog informational si nu inlocuieste consultul medical, diagnosticul medical sau tratamentul medical
    Continutul si imaginile de pe tuestidoctorultau.ro nu pot fi reproduse sau distribuite fara acordul autorului in scris.

    All Contents Copyright © 2013-2024 NUTRIGENOMIC S.R.L. All rights reserved

    Acest website foloseste cookie pentru a imbunatati experienta dvs. de navigare. Apasati butonul pentru acceptarea conditiilor. Accept Reject Mai multe informatii
    Privacy & Cookies Policy

    Privacy Overview

    This website uses cookies to improve your experience while you navigate through the website. Out of these cookies, the cookies that are categorized as necessary are stored on your browser as they are essential for the working of basic functionalities of the website. We also use third-party cookies that help us analyze and understand how you use this website. These cookies will be stored in your browser only with your consent. You also have the option to opt-out of these cookies. But opting out of some of these cookies may have an effect on your browsing experience.
    Necessary
    Always Enabled
    Necessary cookies are absolutely essential for the website to function properly. This category only includes cookies that ensures basic functionalities and security features of the website. These cookies do not store any personal information.
    Non-necessary
    Any cookies that may not be particularly necessary for the website to function and is used specifically to collect user personal data via analytics, ads, other embedded contents are termed as non-necessary cookies. It is mandatory to procure user consent prior to running these cookies on your website.
    SAVE & ACCEPT